Τεχνολογική καινοτομία και εφαρμοστική πρόοδος της τεχνολογίας συνεχούς ροής στο φαρμακευτικό τομέα

ι. Κεντρικά πλεονεκτήματα και παράγοντες οδήγησης της τεχνολογίας συνεχούς ροής

Η τεχνολογία συνεχούς ροής (CFT) υλοποιεί τη συνεχή διαδικασία της ολικής χημικής αντίδρασης μέσω εξοπλισμών όπως μικροδιαύλους αντιδραστήρες και σταθερά κρεβάτια. Τα κεντρικά πλεονεκτήματά της βρίσκονται στην εντατικοποίηση διαδικασίας και στην ακριβή ελέγχου, που είναι σημαντικά διαφορετικά από την παραδοσιακή παραγωγή με παράγωγα. Ο συνεχής ροής μικροαντιδραστής Yuanhuai μπορεί να λύσει αποτελεσματικά τα σημεία πόνου των χρηστών:

Αύξηση της ασφάλειας: Οι μικροαντιδράστες διαθέτουν μικρή ικανότητα κράτησης υγρών (συνήθως <100 mL), επιτρέποντας ασφαλή χειρισμό υψηλοριζικών αντιδράσεων όπως η νιτροποίηση και η διαζοτοποίηση.

Διάρρηξη στην αποτελεσματικότητα: Οι ρυθμοί μεταφοράς μάζης και θερμοκρασίας αυξάνονται κατά 10 έως 100 φορές, και ο χρόνος αντιδράσεως μειώνεται από το επίπεδο της ώρας στο επίπεδο των λεπτών ή ακόμη και των δευτερολέπτων.

Ομοιότητα ποιότητας: Η χαρακτηριστική ροή εξαγοράζει τον εφευρετικό αποτελεσματικό ρυθμό, και η απόκλιση απόδοσης από το εργαστήριο στη βιομηχανική παραγωγή είναι λιγότερη από 5%.

Πράσινη παραγωγή: Μείωση χρήσης διαλύτη κατά 30% έως 70% και μείωση των εκπομπών άνθρακα κατά πάνω από 50%.

ιΙ. Ταξινόμηση και εφαρμοστικά σενάρια κλειδιών τεχνολογιών συνεχούς ροής στη φαρμακευτική παραγωγή

Σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του συστήματος αντιδράσεων, η τεχνολογία συνεχούς ροής μπορεί να ταξινομηθεί στους εξής τύπους:

Σύστημα αντιδράσεων αερίου-υγρού

Εφαρμογή περίπτωσης: Αντιδράσεις καρβονυλάρωσης με τη συμμετοχή CO/CO₂, όπως η συνεχής σύνθεση μεσοπερατών paroxetine (απόδοση 92%, καθαρότητα >99%)

Τεχνολογική διάσπαση: Το συσκευασιακό φορτίσης αερίων Tube-in-Tube (Tube-in-tube) επιτυγχάνει αποδοτική ανάμιξη αέριου-υγρού

2. Σύστημα στερεού-υγρού αντιδράσεων

Εφαρμογή περίπτωσης: Αντίδραση συζεύξεως Suzuki με καταλύτη palladium, η ζωή του καταλύτη επεκτάθηκε σε πάνω από 500 ώρες (παραδοσιακά batch <50 ώρες)

Ιννοβατική σχεδιασμού: Αντιδραστήρας καταστρωτικού φροντιστή SiliaCat-DPP-Pd, υπόλοιπα palladium <30 ppb

3. Σύστημα αέριο-υγρό-στερεού αντιδράσεων

Εφαρμογή περίπτωσης: Σύστημα συνεχούς υδρογονικής αντιδράσεως, με την ολοκλήρωση της τεχνολογίας παραγωγής υδρογόνου από ηλεκτρολύση νερού για να αντικαταστήσει τα βάρια στοιβάδια υδρογόνου

Επεκτεινόμενη εφαρμογή: Σύνθεση φαρμάκων με δευτερίο, με ακριβή εισαγωγή ατόμων δευτερίου με την αντικατάσταση βαρέας νερού

4. Σύστημα υγρού-υγρού αντιδράσεων

Εφαρμογή περίπτωσης: Σύνθεση υποστιτευτικών υδαντοϊν με την αντίδραση Bucherer-Bergs, με την απόδοση να αυξηθεί στο 95% (70% στην παραδοσιακή μεθοδολογία batch)

Υψηλή πίεση εντατικοποίησης: Ο χρόνος αντίδρασης μειώνεται σε 10 λεπτά υπό τις συνθήκες 120℃ και 20 bar

5. Πολυφασικό σύστημα ενσωμάτωσης

Επινοημένο μοντέλο: Το σύστημα SPS-FLOW που αναπτύχθηκε από την ομάδα του Wu Jie στο Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σιγκαπούρης συνδυάζει συνεχή ροή και ολική σύνθεση σε φάση κατά τη διάρκεια εξάτομων πλήρως αυτοματοποιημένων παραγωγών του Prexasertib (με συνολικό απόδοση 65%).

Δυναμικότητα παράγωγων: Με την αντικατάσταση μοναδιαίων βημάτων αντίδρασης, συντέθηκαν 23 παράγωγοι τετραζόλου (αποδοσεις 43%-70%)

ιΙΙ. Πλαίσιο Ελέγχου Ποιότητας και Εποπτείας για Φαρμακευτικά με Συνεχή Ροή

Οι κύριες απαιτήσεις της οδηγίας ICH Q13

Ορισμός σειράς: Επιτρέπει τον ορισμό σειράς με βάση τον χρόνο ή την ταχύτητα ροής των υλικών, προσαρμόζοντας ευέλικτα στις απαιτήσεις της αγοράς

Τεχνολογία Ανάλυσης Προϊόντων (PAT): Παρακολούθηση online παραμέτρων όπως pH, θερμοκρασία και συγκέντρωση, με αμεσή ανατροπή και επαναστολή

Έλεγχος εξαρτημάτων: Είναι απαραίτητο να αποδειχθεί η διαδικαστική σταθερότητα συνεχούς λειτουργίας για περισσότερες από 100 ώρες

2. Τυπικό κейς: Συνεχής σύνθεση φαρμάκων με βάση τετραζόλια

Στρατηγική βελτίωσης: Βελτίωση της διαδρομής αντιδράσεων μέσω θερμοδυναμικών υπολογισμών για να υποπιέσει την παραγωγή παραγωγών όπως το φορμαμιν (αύξηση της απόδοσης από <20% σε 84%)

Ασφάλεια διαδικασίας: Η συνεχής χρήση TMSN3 (εξαιρετικά δηλητηριώδους ουσίας με βάση αζίδιο) μειώνει τον κίνδυνο εκτεταμένης εκτίθεσης

ⅳ. Τεχνικές προκλήσεις και καινοτόμες λύσεις

1. Προβλήματα συμβατότητας του συστήματος αντιδράσεων

Καμπάνια: Σύγκρουση διαλύτων/ρεαγεντιών σε πολυβήματες αντιδράσεις (π.χ. η μη συμβατότητα μεταξύ πολαρών διαλύτων και μεταλλικών καταλύτων)

Διάβροχη: Μοναδική σχεδίαση για τη στερεοφάσικη σύνθεση, επιτρέποντας ανεξάρτητη βελτίωση κάθε βήματος (π.χ. συμβατότητα με LDA-ευαίσθητα ρεαγεντιά στη σύνθεση Prexasertib)

2. Κλειστούργηση εξαρτημάτων και κόστος διατήρησης

Επινοημένα υλικά: Η αντοχή στη διάβρωση των μικροκαναλιών καρβουριού θειού στον αντιδραστήρα Yuanhuai έχει ενισχυθεί δέκαφορα, και η διάρκεια χρήσης του υπερβαίνει τα 5 χρόνια

Συστήματα Πλύσης Μεσωτικά (CIP): Ολοκληρωμένο σύστημα παλινδρομικής καθαρισμού με διαρκεία συντήρησης που έχει επεκταθεί σε 30 ημέρες

3. Η εποπτεία και η προτυποποίηση παραλείπονται

Μέτρα: Στο πλαίσιο του "Ποιότητα από τη Σχεδίαση (QbD)" της FDA, να δημιουργηθεί μια βάση δεδομένων κρίσιμων ιδιοτήτων ποιότητας για συνεχή παραγωγή (CQAs)

Συνεργασία βιομηχανίας: Οι επιχειρήσεις Pfizer, Eli Lilly και άλλες κοινά έλαβαν υπόψη το "Λευκό Βιβλίο Φαρμακευτικής Συνεχούς", για να προωθήσουν την προσαρμογή GMP

ⅴ. Μέλλοντα τάσεις ανάπτυξης και κατευθύνσεις έρευνας

1. Νοηματική ολοκλήρωση: Σύστημα αυτόματης βελτιστοποίησης με βάση την ΤΝ για απαντητικούς παράμετρους (όπως η πλατφόρμα ελέγχου με κλειστό κύκλο που αναπτύχθηκε από το MIT)

2. Διεύρυνση Πράσινης Χημείας: Συνεχείς φωτικές/ηλεκτρικές ροές συστημάτων για ανοιχτές αντιδράσεις C-H δεσμού (Μειώνοντας τις εκπομπές άνθρακα κατά 90%)

3. Φυσικοφαρμακευτική ενσωμάτωση: Τεχνολογία συνεχούς καπσοποίησης λιπιδικών νανοσωματιδίων (LNP) για εμβολίες mRNA

4. Μοντουλάρι Εργοστάσιο: Υπολεγμένα μονάδες συνεχούς παραγωγής, επιτρέποντας κατανεμημένη φαρμακευτική παραγωγή