제약 분야에서 연속 흐름 기술의 기술 혁신과 응용 진전

1. 연속 흐름 기술의 핵심 장점과 추진 요인

연속 흐름 기술(CFT)은 마이크로채널 반응기, 고정상 반응기 등 다양한 장비를 통해 화학 반응의 전 과정을 연속적으로 수행합니다. 그 핵심 장점은 공정 강화와 정밀 제어에 있으며, 이는 전통적인 배치 생산과 크게 다릅니다. YHChem의 연속 흐름 마이크로리액터는 사용자의 문제점을 효과적으로 해결합니다:

• 향상된 안전 : 마이크로리액터는 저 용적량(일반적으로 <100 mL)을 가지며, 고위험 반응(질소화, 아조화 등)을 안전하게 처리할 수 있습니다.
• 효율성의 돌파구 : 질량 및 열 전달 속도가 10–100배 개선되어 반응 시간이 몇 시간에서 몇 분 또는 심지어 몇 초로 단축됩니다.
• 품질 일관성 : 플러그 흐름 특성으로 인해 확대 효과가 없으며, 실험실과 산업 생산 간 수율 편차는 <5%입니다.
• 친환경 제조업 : 용매 사용량을 30%–70% 줄이고 탄소 배출량을 50% 이상 감소시킴.

연속 흐름 기술의 제약 생산에서의 주요 기술 범주 및 응용 시나리오

반응 체계 특성에 따라 연속 흐름 기술은 다음 유형으로 분류될 수 있음:

2.1 기체-액체 반응 체계

• 사례 연구 : CO/CO₂ 매개 탄화 반응, 예를 들어 파록세틴 중간체의 연속 합성 (수율: 92%, 순도 >99%).
• 혁신 : Tube-in-Tube 가스 적재 장치는 효율적인 기체-액체 혼합을 달성함.

2.2 고체-액체 반응 체계

• 사례 연구 : 팔라듐 촉매 소지 스즈키 결합 반응, 촉매 수명을 500시간 이상으로 연장 (전통적 배치 반응기에서는 <50시간).
• 혁신적인 디자인 : SiliaCat-DPP-Pd 고정상 반응기, 팔라듐 잔여량 <30 ppb.

2.3 기체-액체-고체 반응 체계

• 사례 연구 : 수소화 반응 시스템을 전기분해와 통합하여 고압 수소 실린더를 대체하다.
• 확장된 응용 : 중수 치환을 통해 정밀한 중수소 원자 삽입으로 중수소 약물 합성.

2.4 액체-액체 반응 시스템

• 사례 연구 : 부셔-베르크스 반응으로 하이단트인 화합물 합성, 수율을 95%로 증가시키다 (배치 반응기의 70% 대비).
• 고압 강화 : 120°C 및 20 바 조건에서 반응 시간을 10분으로 단축하다.

2.5 다상 통합 시스템

• 혁신적인 모델 : 싱가포르 국립대학교 우제 교수 팀이 개발한 SPS-FLOW 시스템은 연속 흐름과 고체 상 합성을 결합하여 Prexasertib의 완전 자동 여섯 단계 생산을 가능하게 하다 (총 수율: 65%).
• 유도체 잠재력 : 반응 단계의 모듈식 교체를 통해 23개의 트리아졸 유도체를 합성합니다 (수율: 43%–70%).

3. 연속 흐름 제약품의 품질 관리 및 규제 체계

3.1 ICH Q13 가이드라인의 주요 요구사항

• 배치 정의 : 시장 수요에 유연하게 적응할 수 있도록 시간 또는 물질 흐름 속도로 배치를 정의합니다.
• 공정 분석 기술 (PAT) : pH, 온도, 농도 등 다양한 매개변수를 실시간으로 모니터링하여 피드백 조절을 수행합니다.
• 장비 검증 : >100시간 이상의 연속 운전 중 공정 안정성을 입증해야 합니다.

3.2 사례 연구: 테트라졸 약물의 연속 합성

• 최적화 전략 : 열역학 계산을 통해 반응 경로를 최적화하고 부산물(예: 포름아미딘) 생성을 억제함 (수율 <20%에서 84%로 증가).
• 공정 안전성 : 고독성 아지드 화합물 TMSN₃의 연속 사용으로 노출 위험 감소.

4. 기술적 과제와 혁신적인 해결책

4.1 반응 체계에서의 호환성 문제

• 병목 현상 : 다단계 반응에서 용매/시약 간 충돌 (예: 금속 촉매와 호환되지 않는 극성 용매).
• 돌파구 : 모듈식 고체상 합성 설계를 통해 각 단계를 독립적으로 최적화 (예: Prexasertib 합성에서 LDA에 민감한 시약의 호환성 보장).

4.2 장비 막힘 및 유지 보수 비용

• 물질 혁신 : YHChem의 실리콘 카바이드 마이크로 채널은 부식 저항을 10배 향상시키며, 수명 >5년입니다.
• 온라인 청소 (CIP) : 통합된 펄스 역세척 시스템이 유지 보수 주기를 30일로 연장시킵니다.

4.3 규제 및 표준화 지연

• 대응 조치 : FDA의 설계 기반 품질(QbD) 프레임워크 하에 중요 품질 속성(CQAs) 데이터베이스를 구축합니다.
• 산업 협력 : Pfizer와 Eli Lilly가 공동으로 발표한 지속적 제약 생산 백서 gMP 적응을 촉진하기 위해.

5. 미래 동향 및 연구 방향

• 지능형 통합 : AI 기반 자가 최적화 반응 매개변수 시스템 (예: MIT의 폐루프 흐름 제어 플랫폼).
• 녹색 화학 확장 : C–H 결합 활성화를 위한 광화학/전기화학 연속 흐름 시스템 (90% 탄소 배출 감소).
• 바이오제약 융합 : mRNA 백신 지질 나노입자 (LNPs)를 위한 연속 캡슐화 기술.
• 모듈러 공장 : 분산형 제약 생산을 위한 컨테이너화된 연속 생산 유닛.