Технологические инновации и прогресс применения технологии непрерывного потока в фармацевтической области

ⅰ. Основные преимущества и факторы развития технологии непрерывного потока

Технология непрерывного потока (CFT) реализует непрерывный процесс всей химической реакции с помощью оборудования, такого как микроканальные реакторы и стационарные слои. Ее основные преимущества заключаются в интенсификации процесса и точном управлении, что значительно отличается от традиционного партийного производства. Непрерывный микрореактор Yuanhuai может эффективно решить болевые точки пользователей:

Повышенная безопасность: Микрореакторы имеют небольшую емкость для жидких веществ (обычно <100 мл), что позволяет безопасно обрабатывать высокорисковые реакции, такие как нитрация и дазотизация.

Прорыв в эффективности: Скорости массопередачи и теплообмена увеличиваются в 10-100 раз, а время реакции сокращается с уровня часов до уровня минут или даже секунд.

Согласованность качества: Характеристика потока устраняет эффект масштабирования, а отклонение выхода от лабораторного к промышленному производству составляет менее 5%.

Экологическое производство: Уменьшение использования растворителей на 30-70% и снижение выбросов углерода более чем на 50%.

iI. Классификация и сценарии применения ключевых технологий непрерывного поточного метода в фармацевтическом производстве

В зависимости от особенностей реакционной системы непрерывный поточный метод можно классифицировать на следующие типы:

Газожидкостная реакционная система

Практическое применение: Реакции карбонилирования с участием CO/CO₂, такие как непрерывный синтез промежуточных соединений пароксетина (выход 92%, чистота >99%)

Технологический прорыв: Устройство для загрузки газа типа «труба в трубе» (Tube-in-tube) обеспечивает эффективное смешивание газа и жидкости

2. Твердотельно-жидкостная реакционная система

Практическое применение: Реакция Сузуки с палладиевым катализатором, срок службы катализатора увеличен до более чем 500 часов (традиционная партичная реакция <50 часов)

Инновационный дизайн: Реактор с фиксированной кроватью SiliaCat-DPP-Pd, остаточное содержание палладия <30 ппб

3. Газожидкостно-твердотельная реакционная система

Практическое применение: Непрерывная система гидрогенизации, интегрирующая технологию электролизного производства водорода из воды для замены высоконапорных баллонов с водородом

Расширенное применение: Синтез дейтерированных лекарственных препаратов, точное введение атомов дейтерия путем замены тяжелой водой

4. Жидкостно-жидкостная реакционная система

Практическое применение: Синтез соединений гидантоина реакцией Бючерера-Бергса, выход увеличен до 95% (70% в традиционной партичной реакции)

Высокое давление усиливается: время реакции сокращается до 10 минут при условиях 120℃ и 20 бар

5. Многофазная интеграционная система

Инновационная модель: Система SPS-FLOW, разработанная командой У Цзие из Национального университета Сингапура, объединяет непрерывный поток и твердофазное синтезирование для достижения полной автоматизации шестиступенчатого производства Prexasertib (с общей выходной мощностью 65%).

Потенциал дериватизации: модульная замена этапов реакции позволила синтезировать 23 производных тетразола (выход 43%-70%)

ⅲ. Система контроля качества и надзора за непрерывным потоковым производством фармацевтических препаратов

Основные требования руководства ICH Q13

Определение партии: оно позволяет определять партию по времени или скорости потока материала, гибко адаптируясь к рыночным потребностям

Технология анализа процесса (PAT): онлайн-мониторинг параметров, таких как pH, температура и концентрация, с обратной связью и корректировкой в реальном времени

Проверка оборудования: Необходимо доказать процессовую устойчивость непрерывной работы более 100 часов

типовой случай: Непрерывный синтез тетразольных лекарств

Стратегия оптимизации: Оптимизация пути реакции через термодинамический расчет для подавления образования побочных продуктов, таких как формамидин (увеличение выхода с <20% до 84%)

Процессовая безопасность: Непрерывное использование TMSN3 (высокотоксичного азидного реагента) снижает риск воздействия

ⅳ. Технические проблемы и инновационные решения

1. Проблемы совместимости реакционной системы

Проблема: Конфликты растворителей/реагентов в многоступенчатых реакциях (например, несовместимость полярных растворителей с металлическими катализаторами)

Прорыв: Модульный дизайн для твердофазного синтеза, позволяющий независимую оптимизацию каждого этапа (например, совместимость с чувствительными к LDA реагентами в синтезе прексасертиба)

2. Забивание оборудования и затраты на обслуживание

Инновационные материалы: Сопротивляемость коррозии силицидных микроканалов в реакторе Yuanhuai увеличена в 10 раз, а срок службы превышает 5 лет

Онлайн очистка (CIP): Интегрированная система пульсационной обратной промывки, цикл обслуживания продлен до 30 дней

3. Контроль и стандартизация отстают

Меры: В рамках концепции FDA "Качество по проектированию (QbD)" создать базу данных ключевых показателей качества для непрерывного производства (CQAs)

Отраслевое сотрудничество: Компании Pfizer, Eli Lilly и другие совместно выпустили "Белую книгу по непрерывному фармацевтическому производству" для продвижения приспособления GMP

v. Будущие направления развития и исследования

1. Интеллектуальная интеграция: Система самооптимизации на основе ИИ для параметров ответа (например, платформа закрытого контурного управления, разработанная МТИ)

2. Расширение зеленой химии: Оптические/Электрические непрерывные поточные системы для реакций активации C-H связей (Сокращение выбросов углерода на 90%)

3. Биофармацевтическая интеграция: Технология непрерывной kapsulirovaniya липидных наночастиц (LNP) для вакцин mRNA

4. Модульная фабрика: Контейнеризированные непрерывные производственные единицы, обеспечивающие распределенное производство лекарственных средств