นวัตกรรมเทคโนโลยีและการพัฒนาการประยุกต์ใช้ของเทคโนโลยี Continuous Flow ในวงการเภสัชกรรม

1. ข้อได้เปรียบหลักและการขับเคลื่อนของเทคโนโลยีการไหลต่อเนื่อง

เทคโนโลยีการไหลต่อเนื่อง (CFT) ทำให้กระบวนการเคมีทั้งหมดต่อเนื่องผ่านไมโครแชแนลรีแอคเตอร์ รีแอคเตอร์แบบเตียงคงที่ และอุปกรณ์อื่น ๆ ข้อได้เปรียบหลักอยู่ที่การเพิ่มความเข้มข้นของกระบวนการและการควบคุมที่แม่นยำ โดยแตกต่างอย่างชัดเจนจากกระบวนการผลิตแบบแบทช์แบบดั้งเดิม ไมโครรีแอคเตอร์การไหลต่อเนื่องของ YHChem สามารถแก้ไขจุดอ่อนของผู้ใช้งานได้อย่างมีประสิทธิภาพ:

• เพิ่มความปลอดภัย : ไมโครรีแอคเตอร์มีปริมาตรเก็บกักต่ำ (โดยทั่วไป <100 มล.) ซึ่งช่วยให้สามารถจัดการปฏิกิริยาที่มีความเสี่ยงสูงได้อย่างปลอดภัย (เช่น การไนเตรต การดิอาโซไทเซชัน)
• การก้าวกระโดดด้านประสิทธิภาพ : อัตราการถ่ายโอนมวลและพลังงานความร้อนเพิ่มขึ้น 10–100 เท่า ลดเวลาปฏิกิริยาจากชั่วโมงเหลือเป็นนาทีหรือแม้แต่เป็นวินาที
• ความสม่ำเสมอของคุณภาพ : ลักษณะการไหลแบบปลั๊กโฟล์วกำจัดผลกระทบของการขยายขนาด ความเบี่ยงเบนของผลผลิตระหว่างการทดลองในห้องปฏิบัติการและการผลิตอุตสาหกรรม <5%.
• การผลิตที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม : ลดการใช้ตัวทำละลายลง 30%-70% และลดการปล่อยคาร์บอนมากกว่า 50%.

2. หมวดหมู่ทางเทคนิคหลักและการประยุกต์ใช้งานของเทคโนโลยีการไหลแบบต่อเนื่องในกระบวนการผลิตยา

ตามลักษณะของระบบปฏิกิริยา เทคโนโลยีการไหลแบบต่อเนื่องสามารถแบ่งออกเป็นประเภทต่อไปนี้:

2.1 ระบบปฏิกิริยาแก๊ส-ของเหลว

• กรณีศึกษา : ปฏิกิริยาการคาร์บอนไนเลชันโดย CO/CO₂ เช่น การสังเคราะห์ตัวกลาง Paroxetine อย่างต่อเนื่อง (ประสิทธิภาพ: 92%, ความบริสุทธิ์ >99%).
• นวัตกรรม : อุปกรณ์บรรจุแก๊สแบบ Tube-in-Tube ทำให้เกิดการผสมของแก๊สและของเหลวได้อย่างมีประสิทธิภาพ.

2.2 ระบบปฏิกิริยาของแข็ง-ของเหลว

• กรณีศึกษา : ปฏิกิริยาการรวมตัวแบบ Suzuki โดยใช้แพลเลเดียมเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ขยายอายุการใช้งานของตัวเร่งปฏิกิริยาให้เกิน 500 ชั่วโมง (เมื่อเทียบกับ <50 ชั่วโมงในเตาปฏิกรณ์แบบแบทช์ดั้งเดิม).
• ดีไซน์นวัตกรรม : เตาปฏิกรณ์แบบเตียงคงที่ SiliaCat-DPP-Pd มีปริมาณแพลเลเดียมตกค้างน้อยกว่า 30 ppb.

2.3 ระบบปฏิกิริยาแก๊ส-ของเหลว-ของแข็ง

• กรณีศึกษา : ระบบไฮโดรเจเนชันต่อเนื่องที่รวมการแยกน้ำเพื่อทดแทนกระบอกไฮโดรเจนความดันสูง
• การประยุกต์ใช้งานเพิ่มเติม : การสังเคราะห์ยาที่มีเดอเทอเรียมผ่านการแทนที่ด้วยน้ำหนักเบาสำหรับการใส่อตอมเดอเทอเรียมอย่างแม่นยำ

2.4 ระบบปฏิกิริยาระหว่างของเหลวสองชนิด

• กรณีศึกษา : ปฏิกิริยาบูเชอร์-เบิร์กส์สำหรับการสังเคราะห์สารประกอบไฮแดนโทอิน เพิ่มผลผลิตเป็น 95% (เมื่อเทียบกับ 70% ในตัวทำปฏิกิริยาแบบแบท)
• การเพิ่มประสิทธิภาพความดันสูง : เวลาปฏิกิริยาลดลงเหลือ 10 นาทีภายใต้เงื่อนไข 120°C และ 20 บาร์

2.5 ระบบหลายเฟสแบบบูรณาการ

• แบบจำลองนวัตกรรม : ระบบ SPS-FLOW ที่พัฒนาโดยทีมของศาสตราจารย์อู่ เจี๋ย จากมหาวิทยาลัยแห่งชาติสิงคโปร์ รวมการไหลต่อเนื่องเข้ากับการสังเคราะห์แบบของแข็ง สามารถผลิต Prexasertib ได้ในหกขั้นตอนอย่างอัตโนมัติ (ผลผลิตรวม: 65%)
• ศักยภาพของอนุพันธ์ : การแทนที่แบบแยกส่วนของขั้นตอนปฏิกิริยาสังเคราะห์อนุพันธ์ tetrazole 23 ชนิด (ผลผลิต: 43%–70%)

การควบคุมคุณภาพและการกำกับดูแลสำหรับเภสัชภัณฑ์ในกระบวนการไหลต่อเนื่อง

ข้อกำหนดหลักของแนวทาง ICH Q13

• การกำหนดล็อต : อนุญาตให้กำหนดล็อตตามเวลาหรืออัตราการไหลของวัสดุเพื่อปรับตัวอย่างยืดหยุ่นตามความต้องการของตลาด
• เทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT) : การตรวจสอบแบบเรียลไทม์ของ pH อุณหภูมิ ความเข้มข้น และพารามิเตอร์อื่น ๆ เพื่อการควบคุมด้วยระบบฟีดแบ็ก
• การตรวจสอบเครื่องจักร : ต้องแสดงให้เห็นถึงเสถียรภาพของกระบวนการในการทำงานต่อเนื่องเกินกว่า 100 ชั่วโมง

3.2 กรณีศึกษา: การสังเคราะห์ต่อเนื่องของยา Tetrazole

• กลยุทธ์การเพิ่มประสิทธิภาพ : การคำนวณเทอร์โมไดนามิกช่วยเพิ่มประสิทธิภาพเส้นทางปฏิกิริยา โดยลดสารผลพลอยได้อย่าง formamidine (ผลผลิตเพิ่มจาก <20% เป็น 84%)
• ความปลอดภัยของกระบวนการ : การใช้งานต่อเนื่องของ TMSN₃ (สารอะไซด์ที่เป็นพิษสูง) ลดความเสี่ยงจากการสัมผัส

4. ความท้าทายทางเทคนิคและการแก้ปัญหาแบบนวัตกรรม

4.1 ปัญหาความเข้ากันได้ในระบบปฏิกิริยา

• จุดติดขัด : ความขัดแย้งของตัวทำละลาย/สารเคมีในปฏิกิริยาหลายขั้นตอน (เช่น ตัวทำละลายโพลาร์ไม่เข้ากันกับตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ)
• การก้าวกระโดด : การออกแบบการสังเคราะห์เฟสแข็งแบบแยกส่วนช่วยให้สามารถเพิ่มประสิทธิภาพแต่ละขั้นตอนได้อย่างอิสระ (เช่น การเข้ากันได้ของสารที่ไวต่อ LDA ในกระบวนการสังเคราะห์ Prexasertib)

4.2 ต้นทุนการอุดตันและการบำรุงรักษาอุปกรณ์

• นวัตกรรมทางวัตถุ : YHChem’s ซิลิกอนคาร์ไบด์ไมโครชาแนลเพิ่มความต้านทานการกัดกร่อนขึ้น 10 เท่า โดยมีอายุการใช้งาน >5 ปี
• การทำความสะอาดแบบออนไลน์ (CIP) : ระบบการล้างย้อนกลับแบบรวมช่วยขยายรอบการบำรุงรักษานานถึง 30 วัน

4.3 การล้าหลังของกฎระเบียบและการมาตรฐาน

• มาตรการแก้ไข : สร้างฐานข้อมูลคุณสมบัติคุณภาพสำคัญ (CQAs) ภายใต้กรอบการทำงาน Quality by Design (QbD) ของ FDA
• ความร่วมมือในอุตสาหกรรม : Pfizer และ Eli Lilly ร่วมกันเผยแพร่ เอกสารขาวการผลิตเภสัชภัณฑ์อย่างต่อเนื่อง เพื่อส่งเสริมการปรับตัวตาม GMP

5. แนวโน้มในอนาคตและการวิจัยที่กำลังพัฒนา

• การรวมเข้าด้วยกันอย่างชาญฉลาด : ระบบพารามิเตอร์ปฏิกิริยาที่ปรับตัวเองโดยใช้ AI (เช่น แพลตฟอร์มควบคุมการไหลแบบลูปปิดของ MIT)
• การขยายตัวของเคมีสีเขียว : ระบบการไหลต่อเนื่องแบบโฟโตเคมี/อิเล็กโตรเคมีสำหรับการเปิดใช้งานพันธะ C–H (ลดการปล่อยคาร์บอนได้ถึง 90%)
• การผสานรวมไบโอเภสัชภัณฑ์ : เทคโนโลยีหุ้มต่อเนื่องสำหรับอนุภาคไขมันขนาดเล็กของวัคซีน mRNA (LNPs)
• โรงงานแบบโมดูลาร์ : หน่วยผลิตแบบต่อเนื่องในภาชนะสำหรับการผลิตเภสัชภัณฑ์แบบกระจาย