Pag-unlad ng pagkakaisa at aplikasyon sa larangan ng parmaseutiko ng teknolohiyang patuloy na pamumuhunan

ⅰ. Mahahalagang mga Kalakasan at Paktor na Nagdidrivela ng Teknolohiyang Patuloy na Pamumuhunan

Ang Teknolohiyang Patuloy na Pamumuhunan (CFT) ay nagpapatupad ng patuloy na proseso ng buong reaksyon kimikal sa pamamagitan ng kagamitan tulad ng mikrokanaleta reactor at tetimbang na lecho. Ang kanilang sentrong kalakasan ay nakabase sa intensipikasyon ng proseso at presisong kontrol, na malakingiba mula sa tradisyonal na produksyong pang-batch. Ang Yuanhuai patuloy na pamumuhunan microreactor ay maaaring epektibong sulisin ang mga sakit ng mga gumagamit:

Pagpapalakas ng kaligtasan: May maliit na kapasidad sa paghahawak ng likido ang mga microreactor (tipikal na <100 mL), na nagpapahintulot ng ligtas na pamamahala sa mataas na panganib na reaksyon tulad ng nitrification at diazotization.

Pagsulong sa ekonomiya: Tinataas ang mga rate ng pagsusunod-sunod at pagsusugat ng init mula 10 hanggang 100 beses, at pinipigilan ang oras ng reaksyon mula sa antas ng oras patungo sa antas ng minuto o kahit sa antas ng segundo.

Konsistensya sa kalidad: Ang katangian ng push-flow ay nakakakalimutan ang epekto ng pagpapalaki, at ang pagkaiba ng produktibo mula sa laboratorio hanggang industriyal na produksyon ay mas mababa sa 5%.

Luntiang paggawa: Bumabawas ng paggamit ng solvent mula 30% hanggang 70% at bumabawas ng carbon emissions ng higit sa 50%.

ⅱ. Pag-uuri at Mga Sitwasyon ng Aplikasyon ng mga Punong Teknolohiya ng Kontinuus na Teknolohiya sa Produksyon ng Farmasiya

Batay sa mga karakteristikang ng sistemang pang-reaksyon, maaaring ipag-uuri ang kontinuus na teknolohiya sa mga sumusunod na uri:

Sistemang Gas-Liquid

Kaso ng aplikasyon: Reaksyon ng carbonylation na may involvement ng CO/CO₂, tulad ng patuloy na sintesis ng mga tagatanggol ng paroxetine (bigay 92%, kalinisan >99%)

Pagbubukas sa teknolohiya: Ang gas loading device na Tube-in-Tube (Tube-in-tube) naiuunlad ang gas-liquid mixing

2. Solid-liquid reaksyon system

Kaso ng aplikasyon: Reaksyon ng pagkakabitang Suzuki na kinikatalisa ng paladio, pinababa ang buhay ng katatalaan hanggang sa higit sa 500 oras (tradisyunal na batch <50 oras)

Diseño ng pagbabago: SiliaCat-DPP-Pd fixed-bed reactor, paladio residue <30 ppb

3. Gas-liquid-solid reaksyon system

Kaso ng aplikasyon: Patuloy na sistemang hydrogenation reaksyon, integrado ang elektrolitikong pamamaraan ng produksyong tubig-hidrogen upang alisin ang mataas na presyon na balon ng hydrogen

Pamahalaang pang-ekstensyon: Sintesis ng deuterated gamot, maingat na ipinapasok ang mga atom ng deuterium sa pamamagitan ng pagsalungat ng heavy water

4. Liquid-liquid reaksyon system

Kaso ng aplikasyon: Sintesis ng hydantoin na mga kompound sa pamamagitan ng reaksyon ng Bucherer-Bergs, naumano ang bigay hanggang sa 95% (70% sa tradisyunal na reaksyon ng batch)

Mataas na presyon na pagpaparami: Tinikang ang oras ng reaksyon sa loob ng 10 minuto sa mga kondisyon ng 120℃ at 20 bar

5. Multifase na integrasyon system

Bagong modelo: Ang SPS-FLOW system na inilimbag ni Timbuang ng grupo ni Wu Jie mula sa Pambansang Unibersidad ng Singapore na nag-uugnay ng patuloy na pamumuhunan at solid-phase synthesis upang maabot ang anim na hakbang na buong awtomatikong produksyon ng Prexasertib (may kabuuan na produktibo na 65%).

Derivatization potensyal: Sa pamamagitan ng pagbabago ng mga hakbang ng reaksyon nang modular, sinintesis ang 23 derivatibo ng tetrazole (produktibo 43%-70%)

ⅲ. Marco para sa kontrol ng kalidad at pagsusuri ng mga medikal na patuloy na pamumuhunan

Ang pangunahing hiling ng ICH Q13 guideline

Paggawa ng batch: Pinapayagan ito ang pag-define ng batch ayon sa oras o rate ng pamumuhak, maayos na nakaka-adapt sa mga demand ng merkado

Teknolohiya ng Proseso ng Analisis (PAT): Pagsisiyasat online ng mga parameter tulad ng pH, temperatura, at konsentrasyon, may real-time na feedback at pag-adjust

Pagpapatotoo ng kagamitan: Kinakailangan ipatunay ang katatagan ng proseso sa pamamagitan ng tuloy-tuloy na operasyon ng higit sa 100 oras

2. Tipikal na kaso: Tuloy-tuloy na pagsasangguni ng mga gamot na tetrazole

Estratehiya sa Paggawa: Optimize ang landas ng reaksyon sa pamamagitan ng pagkuha ng termodinamikong kalkulasyon upang pigilang gumawa ng mga by-product tulad ng formamidine (taas ang produktibidad mula sa <20% patungo sa 84%)

Kapayapaan ng Proseso: Ang tuloy-tuloy na paggamit ng TMSN3 (mabigat na dugo azide reagent) ay bumababa sa panganib ng eksposura

ⅳ. Mga Teknikal na Hamon at Magandang Solusyon

1. Mga isyu sa kompatibilidad ng sistemang reaksyon

Hindrance: Kontradiksiyon ng solvent/reagent sa maramihang hakbang na reaksyon (halimbawa, hindi kompatibleng polar solvents at metal catalysts)

Breakthrough: Disenyong modular para sa solid-phase synthesis, nagbibigay-daan sa idependiyenteng optimisasyon ng bawat hakbang (halimbawa, kompatibilidad sa LDA-sensitive reagents sa Prexasertib synthesis)

2. Pagbubukas ng kagamitan at mga gastos sa pagsasawi

Makabagong mga materyales: Tinanggihan ang korosyon ng silicon carbide microchannels sa reactor ng Yuanhuai ng 10 beses, at ang kanyang buhay pangserbisyo ay humahaba sa higit sa 5 taon

Pagsasayang Online (CIP): Sinangguni ang integradong sistema ng pulse backflushing, tinatagal ang maintenance cycle hanggang 30 araw

3. Nag-aalok at nagpapatupad ng pamantayan ang pagbabantay

Pagpapatakbo: Sa ilalim ng framework ng "Quality from Design (QbD)" ng FDA, itinatayo ang database ng mga kritikal na atributo ng kalidad para sa patuloy na produksyon (CQAs)

Kolaborasyon sa industriya: Ang Pfizer, Eli Lilly at iba pang mga kumpanya ay kasama sa paglunsad ng "Continuous Pharmaceutical White Paper" upang palawakin ang adaptasyon ng GMP

ⅴ. Mga Trend sa Pag-unlad at Direksyon ng Paghahanap ng Kinabukasan

1. Intelektual na pag-integrate: Sistematikong pagsasaayos na pinapaloob ng AI para sa mga tugon na parameter (tulad ng platform ng closed-loop control na inilimbag ng MIT)

2. Ekspensiyon sa Green Chemistry: Patuloy na sistemang optiko/elektriko para sa C-H bond activation reactions (Nai-reduce ang carbon emissions ng 90%)

3. Pagsasamang Bioparmaseytiko: Teknolohiyang kapus-paksa para sa lipid nanoparticles (LNP) para sa mga bakuna ng mRNA

4. Fabrika ng Modulo: Mga yunit ng patuloy na produksyon na nasa container, nagpapahintulot ng pinaghahanapang paggawa ng gamot