Технологическа иновация и приложно напредване на технологията за непрекъснат поток в фармацевтичната област

ⅰ. Основни предимства и фактори за движение на технологията за непрекъснат поток

Технологията за непрекъснат поток (CFT) осъществява непрекъснатия процес на целия химически реакция чрез оборудване като микроканални реактори и фиксирани ложа. Нейните основни предимства се състоят в интензифициране на процеса и прецизна контрола, което е значително различно от традиционното серийно производство. Микрореакторът за непрекъснат поток Yuanhuai може да реши ефективно проблемите на потребителите:

Повишена безопасност: Микрореакторите имат малка капацитета за течности (обикновено <100 мл), което позволява безопасно манипулиране на високорискови реакции като нитрувания и диазотизация.

Прорив в ефективността: Скоростта на масовия и топлинния преход се увеличава до 10 до 100 пъти, а времето за реакция се съкращава от часови до минути или дори до секунди.

Синергична качествена последователност: Характеристиката „push-flow“ eliminира усилението, а отклонението в дадеността при преминаването от лабораторно към индустриално производство е под 5%.

Зелено производство: Снижава се употребата на растворители с 30% до 70% и се намалят въглеродните емисии с повече от 50%.

iI. Класификация и приложни сценарии на ключовите технологии на непрекъснатото поточно производство в фармацевтичното производство

Според характеристиките на реакционната система, непрекъснатото поточно производство може да бъде класифицирано в следните типове:

Газотечен реакционен систем

Приложение: Карбонилационни реакции с участието на CO/CO₂, като непрекъснатото синтезиране на intermediates от пароксетин (услед 92%, чистота >99%)

Технологическо прорив: Устройството за зареждане на газ Tube-in-Tube (Tube-in-tube) постига ефективно смесване на газ-текуща среда

2. Солидна-текуща система за реакции

Приложение: Паладиево катализирана Suzuki coupling реакция, животът на катализаляtor продължава над 500 часа (традицелната порция <50 часа)

Иновативен дизайн: Реактор SiliaCat-DPP-Pd с фиксирано ложе, паладиеви остатъци <30 ppb

3. Газ-текуща-солидна система за реакции

Приложение: Непрекъсната система за хидрогениране, интегрираща електролитична технология за производство на водород от вода, за да замести високоусорните водородни цилиндри

Разширено приложение: Синтеза на дейтерирани лекарства, прецизно въвеждане на дейтерий атоми чрез заместване на тежка вода

4. Текуща-текуща система за реакции

Приложение: Синтеза на компоненти от хидантоин чрез реакцията Bucherer-Bergs, с увеличена до 95% уследност (70% при традиционната поризна реакция)

Високото нарастване: Времето за реакция се съкращава до 10 минути при условията 120℃ и 20 бара

5. Мултифазна интеграционна система

Иновативен модел: SPS-FLOW системата, разработена от екипа на У Джие от Националният университет в Сингапур, комбинира непрекъснат поток и солиднофазна синтеза, за да постигне шестокорен пълен автоматизиран производствен процес на Prexasertib (с обща дадка 65%).

Потенциал за дериватизация: Чрез модулното заместване на реакционните стъпки бяха синтетизирани 23 тетразолови деривати (дадки 43%-70%)

ⅲ. Рамка за контрол и надзор на качеството на непрекъснатите фармацевтични продукти

Основните изисквания на ръководството ICH Q13

Дефиниция на партия: Позволява дефиниция на партия според време или скорост на материалния поток, гъвкаво адаптирайки се към пазарните изисквания

Технология за процесен анализ (PAT): Онлайн мониторинг на параметри като pH, температура и концентрация, с реално време обратна връзка и корекция

Проверка на оборудването: Е необходимо да се докаже процесната стабилност на непрекъснатото функциониране през повече от 100 часа

2. Типичен случай: Непрекъснато синтезиране на тетразолни лекарства

Стратегия за оптимизация: Оптимизиране на реакционния път чрез термодинамично изчисление, за да се подава образуването на странични продукти като формамидин (увеличаване на уредността от <20% до 84%)

Процесна безопасност: Непрекъснатото използване на TMSN3 (високо токсичен азидов реагент) намалява риска от експозиция

ⅳ. Технически предизвикателства и иновативни решения

1. Проблеми със съвместимостта на реакционната система

Бутел-neck: Конфликти между растворителите/реагентите при многостепенни реакции (например несъвместимост между полярни растворители и метални катализатори)

Прорив: Модулен дизайн за солиднофазова синтеза, който позволява независима оптимизация на всеки етап (например съвместимост с LDA-чутливи реагенти при синтезата на Prexasertib)

2. Засягане на оборудването и разходи за поддръжка

Иновативни материали: Корозионната устойчивост на микроканалите от силici карbid в реактора Yuanhuai е била подобрена 10 пъти, а неговият ресурс превишава 5 години

Онлайн очистка (CIP): Интегрирана импулсна система за обратно споласкване, която продължава обслужването до 30 дни

3. Контролът и стандартизирането отстъпват

Противодействия: Под рамките на "Качество от дизайна (QbD)" на FDA, да се създаде база от данни за ключовите качествени характеристики за непрекъснатото производство (CQAs)

Отраслова сътрудничество: Предприятия като Pfizer, Eli Lilly и други общо публикуваха „Бяла книга за непрекъснато фармацевтично производство“, за да насърчат приспособяването на GMP

v. Бъдещи тенденции за развитие и посоки на изследване

1. Интелигентна интеграция: Система за самоподобряване, водена от ИВ, за отговорни параметри (като платформата за закритичен контрол, разработена от MIT)

2. Разпространение на зелената химия: Оптични/Електрически непрекъснати системи за активация на C-H връзките (Снижаване на въглеродните емисии с 90%)

3. Биофармацевтичен синтез: Технология за непрекъсната енкапсулация на липидни наночастици (LNP) за ваксини с mRNA

4. Модулен завод: Контейнеризирани непрекъснати производствени единици, които позволяват разпределено фармацевтично производство