Tehnološka inovacija i napredak u primjeni kontinuiranih strujnih tehnologija u farmaceutskom sektoru

i. Glavna prednosti i čimbenici razvoja kontinuirane strujne tehnologije

Kontinuirana strujna tehnologija (CFT) ostvaruje neprekinuti proces cijelog kemikalnog reagiranja kroz opremu poput mikrokanalnih reaktora i fiksiranih loža. Njezine glavne prednosti leže u intenzifikaciji procesa i preciznoj kontroli, što je značajno drugačije od tradiicionalne proizvodnje u serijama. Kontinuirani mikroreaktor Yuanhuai može učinkovito riješiti bolne tačke korisnika:

Poboljšana sigurnost: Mikroreaktori imaju malu nosivost tečnosti (obično <100 mL), što omogućuje sigurno rukovanje visokorizičnim reakcijama poput nitracije i diazotizacije.

Proboj u efikasnosti: Stope masenog i toplinskog prenosa su povećane od 10 do 100 puta, a vrijeme reakcije skraćeno je s razina sati na razinu minuta ili čak sekundi.

Jedinstvenost kvalitete: Karakteristika kontinuiranog protoka eliminira efekt pojačanja, a devijacija iznosa između laboratorijske proizvodnje i industrijske proizvodnje manja je od 5%.

Zelena proizvodnja: Smanjuje se upotreba razreditelja za 30% do 70% i smanjuju se emisije ugljičnog dioksida za više od 50%.

iI. Klasifikacija i primjene ključnih tehnologija kontinuirane protocne tehnologije u farmaceutskoj proizvodnji

Prema karakteristikama reakcijskog sustava, kontinuirana protocna tehnologija može biti klasificirana u sljedeće vrste:

Gasno-tečni reakcijski sustav

Primijenjiv slučaj: Reakcije karbonilacije koje uključuju CO/CO₂, poput neprekinute sinteze međuproizvoda paroksetina (rezultat 92%, čistoća >99%)

Tehnološki prolom: Uređaj za učitavanje plinova Tube-in-Tube (Tube-in-tube) postiže učinkovito mješanje plin-tekućine

2. Tvarno-tekući reakcijski sustav

Primijenjiv slučaj: Palladij-katalizirana Suzuki spojna reakcija, život katalizatora proširen na više od 500 sati (tradicionalni serijalni <50 sati)

Inovativni dizajn: Fiksni reaktor SiliaCat-DPP-Pd, ostatak palladija <30 ppb

3. Plin-tekućina-tvarni reakcijski sustav

Primijenjiv slučaj: Neprekinuta hidrogenacijska reakcijska sustava, integrirajući elektrolitičku tehnologiju proizvodnje vodika iz vode kako bi se zamijenili visokotisni hidrogenski cilindri

Proširena primjena: Sinteziranje deuteriranog lijeka, preciznim uvodjenjem deuterijem atomima zamenom težke vode

4. Tekućina-tekući reakcijski sustav

Primijenjiv slučaj: Sinteziranje hidantoin složenika Bucherer-Bergsove reakcijom, s rezultatom povećanim na 95% (70% u tradicionalnoj serijalnoj reakciji)

Visokotlaka intenzifikacija: Vrijeme reakcije skraćeno je na 10 minuta pri uvjetima od 120℃ i 20 bara

5. Višefazni integracijski sustav

Inovativni model: Sustav SPS-FLOW razvijen od strane Wu Jieove ekipa s Nacionalnog univerziteta u Singapuru kombinira neprekinuti toček i čvrstofaznu sintezu kako bi postigao šest koraka potpuno automatske proizvodnje Prexasertiba (s ukupnim iznosom od 65%).

Potencijal derivacije: Deriviranjem reakcijskih koraka modularno, sintetizirano je 23 tetrazol derivata (iznosti 43%-70%)

iII. Okvir za kontrolu kvalitete i nadzor neprekidnih točkovih lijekova

Jedinstveni zahtjevi smjernice ICH Q13

Definicija serije: Omogućuje definiciju serije prema vremenu ili brzini protoka materijala, fleksibilno se prilagođavajući tržišnim potrebama

Tehnologija procesne analize (PAT): Online praćenje parametara poput pH-a, temperature i koncentracije, uz stvarno-vremensku povratnu informaciju i prilagodbu

Potvrda opreme: Potrebno je dokazati stabilnost procesa tijekom neprekinute radnje od više od 100 sati

2. Tipičan slučaj: Neprekinuto sinteziranje tetrazol sredstava

Strategija optimizacije: Optimizirajte stazu reakcije putem termodinamičkog računanja kako biste potisnuli nastajanje postranih proizvoda poput formamidina (povećajte dobiv s <20% na 84%)

Sigurnost procesa: Neprekinuto korištenje TMSN3 (visoko toksičnog azidskog reagenta) smanjuje rizik od izloženosti

ⅳ. Tehnički izazovi i inovativna rješenja

1. Problemi s kompatibilnosti reakcijskog sustava

Grlo uzrok: Sukobi rasvoja/rasvjeta u višestupnim reakcijama (poput nekompatibilnosti između polarnih rasvjeta i metalnih katalizatora)

Proboj: Modularni dizajn za čvrsto-faznu sintezu, što omogućuje neovisnu optimizaciju svakog koraka (poput kompatibilnosti s LDA-osjetljivim reagentima u sintezi Prexasertiba)

2. Zaključavanje opreme i troškovi održavanja

Inovativni materijali: Otpornost na koroziju sićnih kanala iz karbida kremnika u reaktoru Yuanhuai je poboljšana 10 puta, a njegov radni život premašuje 5 godina

Očišćavanje u tijeku (CIP): Integrirani sustav pulsiranja obrnutim strujanjem, ciklus održavanja produžen na 30 dana

3. Nadzor i standardizacija zaostaju

Prijedlozi: U okviru FDA-ovog "Kvaliteta iz dizajna (QbD)" okvira, izgraditi bazu podataka ključnih atributa kvalitete za neprestano proizvodnju (CQAs)

Industrijska suradnja: Pfizer, Eli Lilly i druge tvrtke zajedno su objavile "Bijelu knjigu kontinuirane farmaceutske proizvodnje" kako bi promovirale prilagodbu GMP

v. Budući trendovi razvoja i smjerovi istraživanja

1. Inteligentna integracija: Sustav samoopcjene pogona od struke AI za odgovarajuće parametre (poput platforme za zatvorenu kontrolu koju je razvila MIT)

2. Proširenje zelene kemije: Optički/Električni neprestani sustavi za reakcije aktivacije C-H veze (Smanjuje emisije ugljičnog dioksida za 90%)

3. Biofarmaceutska fuzija: Tehnologija neprekinute enkapsulacije lipidnih nanocapica (LNP) za mRNA čakice

4. Modularna tvornica: Kontejnerski jedinici neprekinute proizvodnje, omogućujuće raspoređeno proizvodnju lijekova