Technológiai innováció és alkalmazási fejlődés a folyamatos áramlás technológiájában a gyógyszer-ipar területén

i. A Folyamatos Áramlás Technológiának alapvető előnyei és meghajtó tényezői

A Folyamatos Áramlás Technológiája (FAT) készülék segítségével, például mikroszintű csatornás reaktorokkal és rögzített ágyakkal, megvalósítja a teljes kémiai reakció folyamatos folyamatát. Az alapvető előnyei a folyamat intensifikációja és a pontos irányítás terén helyezkednek el, amely jelentős különbséget mutat a hagyományos kötegelt termeléshez képest. A Yuanhuai folyamatos áramlású mikroreaktor hatékonyan oldja meg a felhasználók fájdalmas pontjait:

Növekvő biztonság: A mikroreaktorok kis folyadék-tartalmi kapacitással rendelkeznek (általánosan <100 mL), amely lehetővé teszi a magas kockázatú reakciók, például a nitrációs és diazotációs reakciók biztonságos kezelését.

Hatékonysági áttörés: A tömeg- és hőátviteli sebesség 10-szeres és 100-szeres növelésével a reakcióidő az óraszint szintén perces vagy másodperces szintre rövidül.

Minőségi konzisztencia: A nyomás alatti folyás jellemzője kizárja az amplifikációs hatást, és a laboratóriumi és ipari termelés közötti hozam eltérés kisebb mint 5%.

Zöld gyártás: A szolvens-használat 30%-kal és 70%-kal csökken, és a szén-dioxid-kibocsátás legalább 50%-kal csökkenthető.

ⅱ. Az egyfolyamatú technológia kulcsTechnológiái osztályozása és alkalmazási területei a gyógyszeriparban

A reakciós rendszer tulajdonságai szerint az egyfolyamatú technológiát a következő típusokra osztjuk soronként:

Gázs-folyadék reakciórendszer

Alkalmazási eset: Karbonylázási reakciók CO/CO₂-vel, például a paroxetin-köztesek folyamatos szintézise (92% kihasználtság, >99% tisztaság)

Technológiai áttörés: A Tube-in-Tube gáz betöltő eszköz hatékony gáz-folyadék keverést ér el

2. Szilárd-folyadék reakciós rendszer

Alkalmazási eset: Pallaszkatalizált Suzuki összekötési reakció, a katalizátor élettartama meghosszabbult 500 órára (a hagyományos kötegben <50 óra)

Innovatív tervezés: SiliaCat-DPP-Pd rögzített ágy reaktor, pallaszmaradék <30 ppb

3. Gáz-folyadék-szilárd anyag reakciós rendszer

Alkalmazási eset: Folyamatos hidrogénás reakciórendszer, elektrolitikus vízi hidrogén termelési technológiát integrálva magasnyomású hidrogénhengerek helyettesítésére

Kiterjesztett alkalmazás: Deutérhatásos gyógyszer szintézise, pontosan bevezetve deutérium-atome nehélvízzel való cserével

4. Folyadék-folyadék reakciós rendszer

Alkalmazási eset: Bucherer-Bergs-reakcióval hydantoin-zuszetek szintézise, a kihasználtság növekedett 95%-ra (a hagyományos kötegben 70%)

Magas nyomású intensifikáció: A reakcióidő rövidül 10 percre 120℃-os hőmérséklet és 20 bar nyomatékon.

5. Többfázisos integrációs rendszer

Innovatív modell: A Szingapúri Nemzeti Egyetem Wu Jie csapata fejlesztette ki az SPS-FLOW rendszert, amely folyamatos áramlást és szilárd fázisú szintézist kombinál a Prexasertib hatóanyaga hatszoros teljesen automatizált gyártására (65%-os teljes szelekcióval).

Derivátálási potenciál: Modulárisan cserélhető reakciólépésekkel 23 tetrazol derivátumot színtették (43%-70% szelekció).

ⅲ. Folyamatos áramlású gyógyszeripari minőségbiztosítási és felügyeleti keretrendszer

Az ICH Q13 irányelv alapvető követelményei

Szállam definíció: Engedélyezi a szállam definícióját idő vagy anyagáramlási sebesség szerint, rugalmasan alkalmazkodva a piaci igényekhez.

Folyamat Analitikai Technológia (PAT): Online monitornozás paraméterek között, mint például pH, hőmérséklet és koncentráció, valamint valós idejű visszajelzés és igazítás.

Felszerelés ellenőrzése: Szükséges bizonyítani a folyamatos működés folyamat stabilitását több mint 100 óra át

2. Typikus eset: Tetrazol gyógyszer folyamatos szintézise

Optimalizációs stratégia: A termodinamikai számítások segítségével optimalizáljuk a reakciós útvonalat, hogy megakadályozzuk az olyan melléktermékek kialakulását, mint a formamidin (a hatást <20%-ról 84%-ra növelve)

Folyamat biztonság: A TMSN3 folyamatos használata (nagy mértékben toxikus azid reagens) csökkenti a kitérés kockázatát

ⅳ. Technológiai kihívások és innovatív megoldások

1. A reakciórendszer kompatibilitási problémái

Korlát: A szolvens/reagens konfliktusok többszintes reakciókban (például a polár szolvensek és a fémből készült katalizátorok inkompatibilitása)

Áttörés: Moduláris tervezés a szilárd fázisú szintézishoz, lehetővé téve mindegyik lépés önálló optimalizálását (például a LDA-érzékeny reagenssek kompatibilitása a Prexasertib szintézis során)

2. Felszerelés blokkolása és karbantartási költségek

Innovatív anyagok: A szilíciumkarbíd-mikrokcsatornák Yuanhuai reaktorban 10-szeresére növelte a rovarmentességét, és hasznos élete 5 év felett van

Online takarítás (CIP): Integrált impulzus visszavárkonyozó rendszer, a karbantartási ciklus kiterjesztve 30 napra

3. A figyelmeztetés és szabványozás elhanyagolása

Ellenőrzések: Az FDA „Minőség a tervezésből (QbD)” keretrendszerének segítségével hozzunk létre adatbázist a folyamatos termeléshez kapcsolódó fontos minőségi jellemzőkre (CQAs)

Ipari együttműködés: A Pfizer, az Eli Lilly és más vállalatok közösen közzétették a „Folyamatos Gyógyszerészeti Fehér Könyvet” a GMP alkalmazásának előmozdításához

v. Jövőbeli fejlesztési irányok és kutatási területek

1. Intelligens integráció: Mesterséges intelligencia (AI) által meghajtott önmagát optimalizáló rendszer válaszparaméterekre (például az MIT által kidolgozott zártn hurok vezérlési platform)

2. Zöld kémia bővítése: Optikus/Elektromos folyamatos áramlási rendszerek C-H kötés aktiválási reakciókhoz (90%-os szén-dioxid-kibocsátás csökkentéssel)

3. Biopharmaceutikai fúzió: Folyamatos liposzom-nanoparticula (LNP) zárt technológia mRNA oltásokhoz

4. Moduláris gyár: Konténerezett folyamatos termelési egységek, amelyek elengedhetetlenek a decentralizált gyógyszer-termeléshez