Innovazione tecnologica e progressi nell'applicazione della tecnologia a flusso continuo nel campo farmaceutico

ⅰ. Vantaggi principali e fattori di spinta della tecnologia a flusso continuo

La tecnologia a flusso continuo (CFT) realizza il processo continuo di tutta la reazione chimica attraverso attrezzature come reattori a microcanale e letti fissi. I suoi vantaggi principali risiedono nell'intensificazione del processo e nel controllo preciso, che è significativamente diverso dalla produzione tradizionale a batch. Il microreattore a flusso continuo Yuanhuai può risolvere efficacemente i punti dolenti degli utenti:

Maggiore sicurezza: I microreattori hanno una piccola capacità di contenimento liquido (tipicamente <100 mL), il che consente di gestire in modo sicuro reazioni ad alto rischio come la nitrificazione e la diazotizzazione.

Rivoluzione dell'efficienza: I tassi di trasferimento di massa e di calore aumentano da 10 a 100 volte, e il tempo di reazione si accorcia dal livello orario a quello minuto o addirittura al livello del secondo.

Coerenza della qualità: La caratteristica di flusso continuo elimina l'effetto di amplificazione, e la deviazione del rendimento tra la produzione di laboratorio e quella industriale è inferiore al 5%.

Produzione sostenibile: Ridurre l'uso di solventi dal 30% al 70% e abbassare le emissioni di carbonio di più del 50%.

ⅱ. Classificazione e scenari di applicazione delle tecnologie chiave della tecnologia a flusso continuo nella produzione farmaceutica

In base alle caratteristiche del sistema reattivo, la tecnologia a flusso continuo può essere classificata nei seguenti tipi:

Sistema di reazione gas-liquido

Caso di applicazione: Reazioni di carbonylazione coinvolgenti CO/CO₂, come la sintesi continua di intermedi di parossetina (rendimento 92%, purezza >99%)

Risultato tecnologico: Il dispositivo di caricamento del gas Tube-in-Tube (Tube-in-tube) raggiunge un efficace miscelazione gas-liquido

2. Sistema reazione solido-liquido

Caso di applicazione: Reazione di accoppiamento Suzuki catalizzata da palladio, la durata del catalizzatore è stata estesa a oltre 500 ore (tradizionale batch <50 ore)

Design innovativo: Reattore a letto fisso SiliaCat-DPP-Pd, residuo di palladio <30 ppb

3. Sistema reazione gas-liquido-solido

Caso di applicazione: Sistema di idrogenazione continua, integrando la tecnologia di produzione di idrogeno elettrolitica per sostituire i cilindri ad alta pressione di idrogeno

Applicazione estesa: Sintesi di farmaci deuterati, introducendo precisamente atomi di deuterio sostituendo l'acqua pesante

4. Sistema reazione liquido-liquido

Caso di applicazione: Sintesi di composti di idantoina tramite reazione Bucherer-Bergs, con il rendimento aumentato al 95% (70% nella reazione batch tradizionale)

Intensificazione ad alta pressione: Il tempo di reazione è abbreviato a 10 minuti nelle condizioni di 120℃ e 20 bar

5. Sistema di integrazione multifase

Modello innovativo: Il sistema SPS-FLOW sviluppato dal team di Wu Jie dell'Università Nazionale di Singapore combina la sintesi in flusso continuo e la sintesi a fase solida per raggiungere una produzione completamente automatizzata in sei passaggi di Prexasertib (con un rendimento totale del 65%).

Potenziale di derivatizzazione: Sostituendo modularmente i passaggi di reazione, sono state sintetizzate 23 derivate di tetrazolo (rendimenti tra il 43% e il 70%)

ⅲ. Cornice di controllo e supervisione della qualità per farmaci in flusso continuo

Requisiti principali della guida ICH Q13

Definizione del lotto: Consente di definire il lotto in base al tempo o al tasso di flusso di materiale, adattandosi flessibilmente alle esigenze del mercato

Tecnologia di Analisi Processuale (PAT): Monitoraggio online dei parametri come pH, temperatura e concentrazione, con feedback e regolazione in tempo reale

Verifica dell'attrezzatura: è necessario dimostrare la stabilità del processo di funzionamento continuo per più di 100 ore

caso tipico: Sintesi continua di farmaci a base di tetrazolo

Strategia di ottimizzazione: Ottimizzare il percorso reattivo attraverso il calcolo termodinamico per inibire la formazione di prodotti secondari come la formamidina (aumentare il rendimento da <20% a 84%)

Sicurezza del processo: L'uso continuo di TMSN3 (reattivo azoto altamente tossico) riduce il rischio di esposizione

ⅳ. Sfide tecniche e soluzioni innovative

1. Problemi di compatibilità del sistema reattivo

Collo di bottiglia: Conflitti solvente/reattivo nelle reazioni a più fasi (come l'incompatibilità tra solventi polari e catalizzatori metallici)

Soluzione innovativa: Progettazione modulare per la sintesi su fase solida, che consente un'ottimizzazione indipendente di ogni fase (come la compatibilità con reagenti sensibili a LDA nella sintesi di Prexasertib)

2. Ostacoli dovuti all'ingorgo dell'attrezzatura e costi di manutenzione

Materiali innovativi: La resistenza alla corrosione dei microcanali di carburo di silicio nel reattore Yuanhuai è stata migliorata di 10 volte e la sua durata supera i 5 anni

Pulizia Online (CIP): Sistema integrato di pulizia a scatto inverso, il ciclo di manutenzione è stato esteso a 30 giorni

3. Il controllo e la normalizzazione sono in ritardo

Contromisure: Nell'ambito del framework "Quality by Design (QbD)" della FDA, stabilire un database degli attributi di qualità critici per la produzione continua (CQAs)

Collaborazione industriale: Pfizer, Eli Lilly e altre imprese hanno congiuntamente pubblicato il "White Paper sulla Farmacia Continua" per promuovere l'adattamento GMP

ⅴ. Tendenze di sviluppo e direzioni di ricerca future

1. Integrazione intelligente: Sistema di auto-ottimizzazione guidato dall'IA per i parametri di risposta (come la piattaforma di controllo a ciclo chiuso sviluppata dal MIT)

2. Estensione della Chimica Verde: Sistemi continui ottici/elettrici per le reazioni di attivazione del legame C-H (Riduzione delle emissioni di carbonio del 90%)

3. Fusione biofarmaceutica: Tecnologia di encapsulazione continua di nanoparticelle lipidiche (LNP) per vaccini mRNA

4. Fabbrica modulare: Unità di produzione continua containerizzate, che consentono la produzione farmaceutica distribuita