제약 분야에서의 연속 흐름 기술의 기술적 혁신 및 응용 진전

ⅰ. 연속 흐름 기술의 핵심 장점 및 구동 요인

연속 흐름 기술(CFT)은 마이크로채널 반응기 및 고정상 반응기와 같은 장비를 통해 전체 화학 반응의 연속 프로세스를 실현합니다. 그 핵심 장점은 공정 강화와 정밀 제어에 있으며, 이는 전통적인 배치 생산과 크게 다릅니다. 원회 연속 흐름 마이크로리액터는 사용자의 고통점을 효과적으로 해결할 수 있습니다:

강화된 안전성: 마이크로리액터는 작은 용량의 액체를 보유할 수 있으며(일반적으로 100 mL 미만), 질소화 반응 및 아조화 반응과 같은 고위험 반응을 안전하게 처리할 수 있도록 합니다.

효율성 혁신: 질량 전달 및 열 전달 속도가 10에서 100배 증가하며, 반응 시간은 시간 단위에서 분 또는 초 단위로 단축됩니다.

품질 일관성: 푸시 플로우 특성이 확대 효과를 제거하고, 실험실에서 산업 생산에 이르는 수율 편차는 5% 미만입니다.

녹색 제조: 용매 사용량을 30%에서 70% 절감하고, 탄소 배출량을 50% 이상 줄입니다.

ⅱ. 연속 흐름 기술의 주요 기술 분류 및 제약 생산에서의 적용 사례

반응 시스템의 특성에 따라 연속 흐름 기술은 다음과 같은 유형으로 분류될 수 있습니다:

기체-액체 반응 시스템

적용 사례: 연속 파라세트린 중간체 합성에 대한 CO/CO₂를 포함한 카보닐화 반응 (수율 92%, 순도 >99%)

기술적 돌파구: Tube-in-Tube 가스 로딩 장치는 효율적인 기체-액체 혼합을 달성함

2. 고체-액체 반응 시스템

적용 사례: 팔라듐 촉매를 이용한 수지 결합 반응, 촉매 수명이 500시간 이상으로 연장됨 (전통적인 배치 방식 <50시간)

혁신적인 설계: SiliaCat-DPP-Pd 고정상 반응기, 팔라듐 잔류량 <30 ppb

3. 기체-액체-고체 반응 시스템

적용 사례: 전해수소 생산 기술을 통합한 연속 수소화 반응 시스템, 고압 수소 탱크 대체

확장된 응용: 중수를 통해 정밀하게 데우터륨 원자를 도입하여 데우터륨 약물 합성

4. 액체-액체 반응 시스템

적용 사례: 부셔러-버그스 반응을 통한 하이단토인 화합물 합성, 수율이 95%로 증가 (전통적인 배치 반응은 70%)

고압 강화: 120℃ 및 20 바르의 조건에서 반응 시간이 10분으로 단축됨

5. 다상 통합 시스템

혁신적인 모델: 싱가포르 국립대학교 우 제의 팀이 개발한 SPS-FLOW 시스템은 연속 흐름과 고체 상 합성을 결합하여 Prexasertib의 여섯 단계 완전 자동 생산을 달성함(총 수율 65%).

유도체화 잠재력: 모듈식으로 반응 단계를 대체하여 23개의 트리아졸 유도체를 합성함(수율 43%-70%)

ⅲ. 연속 흐름 제약품의 품질 관리 및 감독 체계

ICH Q13 가이드라인의 핵심 요구사항

배치 정의: 시간이나 물질 흐름 속도로 배치를 정의할 수 있어 시장 수요에 유연하게 적응함

공정 분석 기술(PAT): pH, 온도, 농도 등의 매개변수를 실시간으로 모니터링하고 피드백 및 조정을 수행함

장비 검증: 100시간 이상 연속 운전의 공정 안정성을 증명할 필요가 있음

2. 대표 사례: 테트라졸 약물의 연속 합성

최적화 전략: 열역학 계산을 통해 반응 경로를 최적화하여 폼아미딘과 같은 부산물의 생성을 억제(수율을 <20%에서 84%로 증가)

공정 안전성: TMSN3(극도로 독성 있는 아자이드 화합물)의 연속 사용으로 노출 위험 감소

ⅳ. 기술적 과제 및 혁신적인 해결책

1. 반응 시스템의 호환성 문제

병목 현상: 다단계 반응에서 용매/시약 간 충돌(극성 용매와 금속 촉매 간 불호환성 등)

돌파구: 고체상 합성을 위한 모듈형 설계, 각 단계별 독립적인 최적화 가능(LDA 민감 시약과의 호환성 등 Prexasertib 합성에서)

2. 장비 막힘 및 유지 보수 비용

혁신적인 소재: 원회 반응기의 실리콘 카바이드 마이크로채널의 내식성은 10배 향상되었으며, 수명은 5년을 초과합니다

온라인 청소(CIP): 통합된 펄스 역세척 시스템, 유지보수 주기는 30일로 연장됨

3. 감독 및 표준화가 뒤쳐짐

대응책: FDA의 "디자인 기반 품질(QbD)" 프레임워크 하에 연속 생산을 위한 중요한 품질 속성(CQAs) 데이터베이스 구축

산업 협력: 파이저, 일리 리ล리 등 여러 기업들이 공동으로 "연속 제약 백서"를 발간하여 GMP 적응 촉진

ⅴ. 미래 발전 동향 및 연구 방향

1. 지능형 통합: 응답 매개변수에 대한 AI 구동 자가 최적화 시스템(예: MIT에서 개발한 폐루프 제어 플랫폼)

2. 그린 화학 확장: C-H 결합 활성화 반응을 위한 광학/전기 연속 흐름 시스템(탄소 배출량 90% 감소)

3. 바이오제약 융합: mRNA 백신용 지질 나노입자(LNP)의 연속 캡슐화 기술

4. 모듈형 공장: 분산형 제약 생산을 가능하게 하는 컨테이너형 연속 생산 유닛