Teknologisk innovasjon og anvendelsesframsteg i kontinuerlig flyteteknologi innen farmasøytisk felt

ⅰ. Hovedfordeler og drevende faktorer for kontinuerlig flyteteknologi

Kontinuerlig FlyteTeknologi (CFT) realiserer den kontinuerlige prosessen av hele kjemiske reaksjonen gjennom utstyr som mikrokanalreaktorer og fiksert seng. Dens hovedfordel ligger i prosessintensivering og nøyaktig kontroll, som er betydelig forskjellig fra den tradisjonelle batchproduksjonen. Yuanhuai-kontinuerlig flytmikroreaktoren kan effektivt løse brukernes utfordringer:

Forbedret sikkerhet: Mikroreaktorer har en liten væskehensholdning (vanligvis <100 mL), noe som gjør at farlige reaksjoner som nitrasjon og diazotisering kan behandles på en sikker måte.

Effektivitetsgjennombrudd: Massetransfer- og varmetransfertakten økes med 10 til 100 ganger, og reaktionsiden kortenes fra timenivå til minutenivå eller til og med sekundnivået.

Kvalitetskonstans: Den trykkedreven karakteristikk eliminerer forsterknings-effekten, og avkastningsavviket fra laboratorium til industriell produksjon er mindre enn 5%.

Grønn produksjon: Reduser bruk av oppløser med 30% til 70% og senk karbonutslipp med mer enn 50%.

ⅱ. Klassifisering og anvendelsesområder for nøkkeltrekkene ved kontinuerlig strømteknologi i legemiddelproduksjon

Etter reaksjonssystemets egenskaper kan kontinuerlig strømteknologi klassifiseres i følgende typer:

Gass-væske reaksjonssystem

Brukstilfelle: Karbonylasjonsreaksjoner som involverer CO/CO₂, for eksempel kontinuerlig syntese av paroxetine-mellomprodukter (utbytte 92%, renhet >99%)

Teknologisk gjennombrudd: Tube-in-Tube gasslastingsenhet oppnår effektiv gass-væskemiksing

2. Fast-væske reaksjonssystem

Brukstilfelle: Palladium-katalysert Suzuki koblingsreaksjon, katalysatorlevene utstrakt til over 500 timer (tradisjonell batch <50 timer)

Innovativ design: SiliaCat-DPP-Pd fastreagertor, palladiumrest <30 ppb

3. Gass-væske-fast reaksjonssystem

Brukstilfelle: Kontinuerlig hydrogenasjonsreaktionsystem, integrerer elektrolyse av vann for hydrogenproduksjon for å erstatte høytrykks-hydrogenflasker

Utvidet bruk: Syntese av deutererte medikamenter, nøyaktig innfører deuteriumatomer ved å erstatte tungtvann

4. Væske-væske reaksjonssystem

Brukstilfelle: Syntese av hydantoinforbindelser ved Bucherer-Bergs-reaksjon, med utbytte økt til 95% (70% i tradisjonell batchreaksjon)

Høytrykksforsterkning: Reaksjonstiden forkortes til 10 minutter under vilkårene 120℃ og 20 bar

5. Flerfaseintegrasjonssystem

Innovativ modell: SPS-FLOW-systemet utviklet av Wu Jie sine lag ved Nasjonale Universitetet i Singapore kombinerer kontinuerlig strøm og fastfasesyntese for å oppnå seks-trinns fullt automatisert produksjon av Prexasertib (med totalutbytte på 65%).

Derivatiseringspotensial: Ved modulær erstatning av reaksjonssteg ble 23 tetrazolderivater syntetisert (utbytte 43%-70%)

ⅲ. Kvalitetskontroll- og overvåkingsramme for kontinuerlige flytefarmasener

De viktigste kravene i ICH Q13-retningslinje

Batchdefinisjon: Den tillater batchdefinisjon etter tid eller materialestrømfart, og tilpasser seg fleksibelt markedets behov

Prosessanalyseteknologi (PAT): Pågående overvåking av parametre som pH, temperatur og konsentrasjon, med sanntidsretur og justering

Utstyrskontroll: Det er nødvendig å bevise prosessstabiliteten for kontinuerlig drift i over 100 timer

2. Typisk tilfelle: Kontinuerlig syntese av tetrazol-lægemidler

Optimeringsstrategi: Optimer prosessbanen gjennom termodynamiske beregninger for å undertrykke produksjonen av siv Produkter som formamidin (øk avlingen fra <20% til 84%)

Prosesssikkerhet: Den kontinuerlige bruk av TMSN3 (høygradig giftig azid-reagens) reduserer eksponeringsrisikoen

ⅳ. Tekniske utfordringer og innovative løsninger

1. Kompatibilitetsproblemer i reaksjonssystemet

Nekkbremse: Solvent/reagens-konflikter i flere trinn reaksjoner (som uforenelighet mellom polare solventer og metallkatalysatorer)

Gjennombrudd: Modulær design for fastfasede synteser, som tillater uavhengig optimering av hvert trinn (som kompatibilitet med LDA-kjemsensitive reagenser i Prexasertib-syntesen)

2. Utstyrstopp og vedlikeholdskostnader

Innovative materialer: Korrosjonsmotstanden til silisidkarbid-mikrokanelene i Yuanhuai-reaktoren har blitt forbedret med en faktor 10, og dets tjenesteliv overstiger 5 år

Onlinereiniging (CIP): Integert pulsbackspølingsystem, vedlikeholdsperiode utvidet til 30 dager

3. Overvåking og standardisering faller bakom

Tiltak: Under FDA's "Kvalitet fra design (QbD)"-rammeverk, opprettes en database over kritiske kvalitetsattributter for kontinuerlig produksjon (CQAs)

Næringsammenarbeit: Pfizer, Eli Lilly og andre bedrifter slippet sammen "Continuous Pharmaceutical White Paper" for å fremme GMP-anpassning

ⅴ. Framtidens utviklingsretninger og forskningsmessige retninger

1. Intelligente integrasjoner: AI-drevet selvoptimeringssystem for responsparametere (som den lukkede-løkke-kontrollplattformen som ble utviklet av MIT)

2. Grønn kjemiutvidelse: Optisk/Elektrisk kontinuerlig strømsystem for C-H-bindingsaktivering (Reduserer karbonutslipp med 90%)

3. Biopharmaseutisk fusjon: Kontinuerlig kapsleringsteknologi for lipid nanopartikler (LNP) for mRNA-vaksiner

4. Modulær fabrikk: Containeriserte kontinuerlige produksjonsenheter, som gjør det mulig å fordele farmasøytisk produksjon