Innowacje technologiczne i postępy w zastosowaniach technologii przepływowej w dziedzinie farmaceutycznej

ⅰ. Podstawowe zalety i czynniki napędowe technologii przepływowej ciągłej

Technologia Przepływu Ciągłego (CFT) realizuje ciągły proces całej reakcji chemicznej za pomocą urządzeń takich jak reaktory mikrokanałowe i łóżka stałe. Jej podstawowe zalety polegają na wzmocnieniu procesu i precyzyjnym sterowaniu, co jest znacząco różne od tradycyjnej produkcji partii. Kontynuacyjny mikroreaktor Yuanhuai może skutecznie rozwiązać problemy użytkowników:

Zwiększone bezpieczeństwo: Mikroreaktory mają małą pojemność cieczy (zazwyczaj <100 mL), co umożliwia bezpieczne prowadzenie wysokoriskowych reakcji, takich jak nitrowanie i diazoizacja.

Przełom w efektywności: Tempa transferu masy i ciepła zwiększają się od 10 do 100 razy, a czas reakcji skraca się z poziomu godzin do poziomu minut, czy nawet sekund.

Zgodność jakościowa: Charakterystyka przepływowa eliminuje efekt wzmacniania, a odchylenie wydajności między badaniami laboratoryjnymi a produkcją przemysłową wynosi mniej niż 5%.

Eko-produkcja: Zmniejszenie użycia roztworzycieli o 30% do 70% oraz obniżenie emisji węglowych o ponad 50%.

iI. Klasyfikacja i zastosowania kluczowych technologii przepływu ciągłego w produkcji leków

Według charakterystyk układu reakcyjnego, technologia przepływu ciągłego może zostać zaklasyfikowana na następujące typy:

System reakcji gaz-cieczy

Przykład zastosowania: Reakcje karbonylowe obejmujące CO/CO₂, takie jak ciągła synteza pośredników paroksetyny (wydajność 92%, czystość >99%)

Przełom technologiczny: Urządzenie do ładowania gazu typu Tube-in-Tube (Tube-in-tube) osiąga efektywne mieszanie gazów z cieczami

2. System reakcji stała-ciecza

Przykład zastosowania: Reakcja sprzężenia Suzuki katalizowana palladym, czas życia katalizatora przedłużony do ponad 500 godzin (tradycyjna partia <50 godzin)

Innowacyjny projekt: Reaktor warstwowy SiliaCat-DPP-Pd, resztki palladu <30 ppb

3. System reakcji gaz-ciecza-stała

Przykład zastosowania: Ciągły system reakcji hydrowacji, integrujący technologię elektrolizy wody do produkcji wodoru zastępując wysokociśnieniowe butle z wodorem

Rozszerzone zastosowanie: Synteza leków deuterowanych, precyzyjne wprowadzanie atomów deuteru poprzez zastąpienie ciężkiej wody

4. System reakcji ciecza-ciecza

Przykład zastosowania: Synteza związków hydantoinowych przez reakcję Bucherer-Bergsa, z wydajnością zwiększoną do 95% (70% w tradycyjnej reakcji partiowej)

Intensyfikacja pod wysokim ciśnieniem: Czas reakcji skrócony do 10 minut przy temperaturze 120℃ i ciśnieniu 20 bar

5. System integracji wielofazowej

Innowacyjny model: System SPS-FLOW opracowany przez zespół Wu Jie z Uniwersytetu Narodowego Singapuru łączy przepływ ciągły i syntezę fazą stałą, aby osiągnąć sześciokrokowe w pełni zautomatyzowane produkcję Prexasertibu (z ogólnym wydajnością 65%).

Potencjał derivatyzacji: Poprzez modularne zastępowanie etapów reakcji synteza 23 pochodnych tetrazolu została dokonana (wydajność 43%-70%)

ⅲ. Ramy kontroli jakości i nadzoru dla leków w przepływie ciągłym

Podstawowe wymagania wskazówki ICH Q13

Definicja partii: Pozwala na definiowanie partii według czasu lub prędkości przepływu materiału, elastycznie dostosowując się do potrzeb rynku

Technologia Analizy Procesowej (PAT): Monitorowanie online parametrów takich jak pH, temperatura i stężenie, z funkcją zwrotnej informacji i dostosowywania w czasie rzeczywistym

Weryfikacja urządzenia: Konieczne jest udowodnienie stabilności procesu podczas pracy ciągłej przez ponad 100 godzin

2. Typowy przypadek: Ciągła synteza leków tetrazolowych

Strategia optymalizacji: Optymalizacja ścieżki reakcji za pomocą obliczeń termodynamicznych w celu hamowania powstawania produktów ubocznych, takich jak formamidyna (zwiększenie wydajności z <20% do 84%)

Bezpieczeństwo procesu: Ciągłe użycie TMSN3 (bardzo toksycznego azotowego reagenta) zmniejsza ryzyko narażenia

ⅳ. Techniczne wyzwania i innowacyjne rozwiązania

1. Problemy kompatybilności układu reakcyjnego

Kluczowe utrudnienie: Konflikty rozpuszczalników/reagentów w wieloetapowych reakcjach (np. niezgodność między rozpuszczalnikami polaryzowanymi a katalizatorami metalowymi)

Przełom: Modułowy projekt syntez fazowej, umożliwiający niezależną optymalizację każdego etapu (np. zgodność z czułymi na LDA reagentami w syntezie Prexasertibu)

2. Zatkanie sprzętu i koszty konserwacji

Innowacyjne materiały: Odporność na korozyję mikrokanałów z karbideu krzemu w reaktorze Yuanhuai została zwiększone dziesięć razy, a jego czas użytkowania przekracza 5 lat

Online Cleaning (CIP): Zintegrowany system odwrotnej spłukiwania pulsacyjnego, cykl konserwacji przedłużony do 30 dni

3. Nadzór i standaryzacja przypuszczalnie się opóźniają

Zachowania: W ramach ramy FDA "Jakość w Projektowaniu (QbD)", należy stworzyć bazę danych kluczowych atrybutów jakości dla ciągłego procesu produkcji (CQAs)

Współpraca branżowa: Pfizer, Eli Lilly i inne firmy wspólnie wydały "Białą Księgę Farmaceutyczną Ciągłości", aby promować dostosowanie GMP

ⅴ. Przyszłe trendy rozwojowe i kierunki badań

1. Inteligentna integracja: System samoodtwarzania sterowanego sztuczną inteligencją dla parametrów odpowiedzi (np. platforma kontroli zapętlenia opracowana przez MIT)

2. Rozszerzenie Chemii Zielonej: Optyczne/Elektryczne systemy przepływowe ciągłe dla reakcji aktywacji wiązań C-H (Obniżenie emisji węgla o 90%)

3. Fuzja bioproduktów: Technologia ciągłego otaczania cząsteczek lipidowych (LNP) dla szczepionek mRNA

4. Fabryka modułowa: Jednostki ciągłego produkcji w kontenerach, umożliwiające rozproszone produkowanie leków