Inovație tehnică și progres în aplicare al tehnologiei de flux continuu în domeniul farmaceutic

i. Avantaje principale și factori de impulsionare ai tehnologiei de flux continuu

Tehnologia de Flux Continuu (CFT) realizează procesul continuu al întregii reacții chimice prin intermediul unor echipamente cum ar fi reactorii microcanal și leșurile fixe. Avantajele sale principale stau în intensificarea procesului și controlul precis, ceea ce diferă semnificativ de producția tradițională în loturi. Microreactorul de flux continuu Yuanhuai poate rezolva eficient punctele dure ale utilizatorilor:

Siguranță îmbunătățită: Microreactorii au o capacitate mică de reținere a lichidului (de obicei <100 mL), ceea ce permite manipularea sigură a reacțiilor cu risc ridicat, cum ar fi nitrificarea și diazotizarea.

Revoluție în eficiență: Rata de transfer de masă și de schimb termic este crescută de 10 până la 100 de ori, iar timpul de reacție este scurt de la nivelul orelor la nivelul minutelor sau chiar al secundelor.

Consistență în calitate: Caracteristica de flux continuu elimină efectul de amplificare, iar deviația rendementului între producția de laborator și cea industrială este mai mică de 5%.

Producție ecologică: Se reducă utilizarea solventului cu 30% până la 70% și se mărește reducerea emisiilor de carbon cu peste 50%.

iI. Clasificare și scenarii de aplicare ale tehnologiilor cheie ale tehnologiei de flux continuu în producția farmaceutică

Conform caracteristicilor sistemului de reacție, tehnologia de flux continuu poate fi clasificată în următoarele tipuri:

Sistem de reacție gaz-lichid

Caz de aplicare: Reacții de carbonylare implicate pe CO/CO₂, cum ar fi sinteza continuă a intermediilor de paroxetin (rendiment 92%, puretate >99%)

Innovare tehnologică: Dispozitiv de încărcare cu gaze Tube-in-Tube (Tube-in-tube) realizează o amestecare eficientă gaz-liquid

2. Sistem solid-liquid

Caz de aplicare: Reacția de cuplare Suzuki catalizată cu paladiu, viața utilă a catalystului extinsă până la peste 500 de ore (tradițional <50 de ore)

Design inovator: Reactor cu patru straturi SiliaCat-DPP-Pd, reziduuri de paladiu <30 ppb

3. Sistem gaz-liquid-solid

Caz de aplicare: Sistem de reacție de hidrogenare continuă, integrând tehnologia de producție de hidrogen prin electroliză apei pentru a înlocui cilindrii cu hidrogen la presiune ridicată

Aplicare extinsă: Sinteza medicamentelor deuterate, introducerea precisă a atomilor de deuter prin înlocuirea apei grele

4. Sistem liquid-liquid

Caz de aplicare: Sinteza compușilor de hidantoin prin reacția Bucherer-Bergs, cu rendimentul crescut la 95% (70% în reacția tradițională în lot)

Intensificare la presiune ridicată: Timpul de reacție este scurtat la 10 minute sub condițiile de 120℃ și 20 bar

5. Sistem de integrare multiphazic

Model inovator: Sistemul SPS-FLOW dezvoltat de echipa lui Wu Jie din Universitatea Națională a Singaporei combine sinteza în curgere continuă și sinteza în fază solidă pentru a realiza producția automatizată complet în șase pași a Prexasertib (cu un rendiment total de 65%).

Potențial de derivatizare: Prin înlocuire modulară a pașilor de reacție, s-au sintetizat 23 derivate tetrazole (rendimentele 43%-70%)

iII. Cadru de Control Calitativ și Supraveghere pentru Medicamente în Curgere Continuă

Cerințele de bază ale ghidului ICH Q13

Definiție a lotului: Permite definiția lotului după timp sau rata de curgere a materialelor, adaptându-se flexibil cererilor pieței

Tehnologia de Analiză Procesuală (PAT): Monitorizarea online a parametrilor precum pH, temperatură și concentrație, cu retroalimentare și ajustare în timp real

Verificarea echipamentelor: Este necesară demonstrarea stabilității procesului pentru o operațiune continuă de peste 100 de ore

2. Situație tipică: Sinteză continuă a medicamentelor bazate pe tetrazole

Strategie de optimizare: Optimizați calea de reacție prin calcul termodynamic pentru a suprimenta formarea produselor secundare, cum ar fi formamidina (creșterea rendementului de la <20% la 84%)

Siguranță procesului: Utilizarea continuă a TMSN3 (reagent azid extrem de toxic) reduce riscul de expoziție

iV. Provocări tehnice și soluții inovatoare

1. Probleme de compatibilitate ale sistemului de reacție

Sticla de col: Conflicturi între solvente și reagente în reacții multi-etape (cum ar fi incompatibilitatea dintre solventele polare și catalystele metale)

Înfrângere: Design modular pentru sinteză solidă, permițând optimizarea independentă a fiecărei etape (cum ar fi compatibilitatea cu reagente sensibile la LDA în sinteza Prexasertib)

2. Închideri ale echipamentelor și costurile de întreținere

Materiale inovatoare: Rezistența la coroziune a microcanalelor de carbure de siliciu din reactorul Yuanhuai a fost îmbunătățită de 10 ori, iar durata de viață depășește 5 ani

Curățare Online (CIP): Sistem integrat de curățare cu pulsuri inverse, ciclul de întreținere fiind prelungit la 30 de zile

3. Supravegherea și standardizarea sunt în ritm lent

Măsuri de intervenție: Sub cadru-ul FDA „Calitate prin Proiectare (QbD)”, se stabilește o bază de date a atributelor esențiale ale calității pentru producția continuă (CQAs)

Colaborare industrială: Pfizer, Eli Lilly și alte companii au lansat în mod conjunct „White Paper Farmaceutic Continuu” pentru a promova adaptarea GMP

v. Tendințe de Dezvoltare și Direcții de Cercetare în Viitor

1. Integrare inteligență: Sistem de auto-optimizare controlat de IA pentru parametri de răspuns (cum ar fi platforma de control în buclă închisă dezvoltată de MIT)

2. Extindere Chimie Ecoloagică: Sisteme continue optice/electrice pentru reacțiile de activare a legăturii C-H (Reducerea emisiilor de carbon cu 90%)

3. Fuziune biofarmaceutică: Tehnologia de encapsulare continuă a nanoparticulelor lipidice (LNP) pentru vaccinuri mRNA

4. Fabrică modulară: Unități de producție continuă containerizate, care permit fabricarea distribuită de medicamente