Tehnološka inovacija i napredak primene kontinuirane tehnologije toka u farmaceutskom sektoru

i. Glavna prednosti i činioči razvoja kontinuirane tehnologije toka

Kontinuirana tehnologija toka (CFT) omogućava kontinuirani proces celog hemijskog reakcije kroz opreme poput mikrokanalnih reaktora i fiksiranih loža. Njegove glavne prednosti leže u intenzifikaciji procesa i preciznoj kontroli, što je značajno drugačije od tradicionalne proizvodnje u serijama. Mikroreaktor za kontinuirani tok Yuanhuai može učinkovito rešiti bolove korisnika:

Poboljšana sigurnost: Mikroreaktori imaju malu kapacitetu za čuvanje tečnosti (obično <100 mL), što omogućava sigurno rukovanje visokoriskim reakcijama kao što su nitracija i diazotizacija.

Proboj u efikasnosti: Stopnje prenosa mase i topline se povećavaju 10 do 100 puta, a vreme reakcije se skrati sa nivoa sati na nivo od minuta ili čak sekundi.

Konstancija kvaliteta: Karakteristika kontinuiranog protoka eliminuje efekat uvećanja, a odstopanje u iznosu proizvoda između laboratorijske i industrijske proizvodnje je manje od 5%.

Zelena proizvodnja: Smanjuje se upotreba razvojnog sredstva za 30% do 70% i smanjuju se emisije ugljičnog dioksida za više od 50%.

iI. Klasiifikacija i primena ključnih tehnologija kontinuirane protocne tehnologije u farmaceutskoj proizvodnji

Prema karakteristikama reakcionog sistema, kontinuirana protocna tehnologija se može klasificirati u sledeće tipove:

Gas-tečnost reakcioni sistem

Primer primene: Reakcije karbonilacije koje uključuju CO/CO₂, kao što je neprekinuto sinteze intermedijata paroksetina (iznos 92%, čistoća >99%)

Tehnološki proriv: Uređaj za učitavanje plinova Tube-in-Tube (Tube-in-tube) postiže efikasno mešanje plin-tečnost

2. Sistem čvrsto-tekući reakcije

Primer primene: Palađijum-katalizovana Suzuki klopna reakcija, životnost katalizatora produžena na preko 500 sati (tradicionalni proces <50 sati)

Inovativan dizajn: Fiksni reaktor SiliaCat-DPP-Pd, palađijumska ostatak <30 ppb

3. Sistem plin-tekućina-čvrsto tijelo

Primer primene: Neprekinuti sistem hidrogenacije, integriranje tehnologije elektrolize vode za proizvodnju hidrogena umesto visokoprskih hidrogen cilindara

Proširena primena: Sinteza deuteriranih lekova, precizno uvodjenje deuterijuma atomima zamenom teške vode

4. Sistem tekućina-tekućina

Primer primene: Sinteza hiantoin složenja Bucherer-Bergs reakcijom, sa iznosom povećanim na 95% (70% u tradicionalnom procesu)

Visokotlakno intenzificiranje: Vreme reakcije je skraćeno na 10 minuta pri uslovima od 120℃ i 20 bara

5. Višefazni integracioni sistem

Inovativni model: Sistem SPS-FLOW koji je razvila ekipa Vu Džieja iz Nacionalnog univerziteta Singapura kombinuje neprekinuto tečno strujanje i čvrstofaznu sintezu kako bi postigao šestorku potpuno automatsku proizvodnju Prexasertiba (sa ukupnim renderom od 65%).

Potencijal derivacije: Zamenom moduliranih koraka reakcije, sintetizirano je 23 tetrazol derivata (renderi 43%-70%)

iII. Okvir za kontrolu kvaliteta i nadzor neprekinutog strujanja u farmaceutskoj industriji

Glavni zahtevi smernice ICH Q13

Definicija serije: Dozvoljava definisanje serije po vremenu ili brzini protoka materijala, fleksibilno se prilagođavajući tržišnim zahtevima

Tehnologija procesne analize (PAT): Online praćenje parametara kao što su pH, temperatura i koncentracija, sa stvarnom vremenom povratne informacije i prilagođavanja

Potvrda opreme: Neophodno je dokazati stabilnost procesa za neprekinuto radenje više od 100 sati

2. Tipičan slučaj: Neprekinuta sinteza tetrazol lekova

Strategija optimizacije: Optimizacija reakcionog puta kroz termodinamičko računanje kako bi se smanjila proizvodnja stranoprodukata kao što je formamidin (povećanje efikasnosti sa <20% na 84%)

Sigurnost procesa: Neprekinuto korišćenje TMSN3 (visoko toksinog azid reagenta) smanjuje rizik od ekspozicije

ⅳ. Tehnički izazovi i inovativna rešenja

1. Problemi kompatibilnosti reakcionog sistema

Grlo: Konflikti rasvoja/reagenta u višekoračnim reakcijama (poput nekompatibilnosti između polarnih rasvoja i metalnih katalizatora)

Proboj: Modularan dizajn za čvrstofaznu sintezu, omogućava nezavisnu optimizaciju svakog koraka (poput kompatibilnosti sa LDA-osetljivim reagentima u sintezi Prexaserib-a)

2. Zakupljanje opreme i troškovi održavanja

Inovativni materijali: Otpornost na koroziju silicijum-karbidskih mikrokanala u reaktoru Yuanhuai je poboljšana 10 puta, a njegov vek premažuje 5 godina

Oнлайн чишћење (CIP): Integrisani sistem pulsne obrnute pranje, ciklus održavanja produžen na 30 dana

3. Nadzor i standardizacija ostaju uzadu

Mere: U skladu sa FDA okvirm "Kvalitet iz dizajna (QbD)", osnovati bazu podataka ključnih kvalitativnih atributa za neprekinuto proizvodnju (CQAs)

Industrijska suradnja: Pfizer, Eli Lilly i druge tvrtke zajedno su objavile "Bijelu knjigu farmaceutskog neprekidnog procesa" kako bi promovirale prilagodbu GMP

v. Buduće trendove razvoja i smjerovi istraživanja

1. Inteligentna integracija: Sistem samooperačnog optimiziranja pod akcijom AI-ja za odgovarajuće parametre (poput platforme zatvorenog kontrolnog sistema koju je razvila MIT)

2. Proširenje zelene hemije: Optički/Električni neprekinuti tok sistemi za reakcije aktivacije C-H veze (Smanjuje emisiju ugljičnog dioksida za 90%)

3. Biofarmaceutska fuzija: Tehnologija neprekinute enkapsulacije lipidnih nanocapsula (LNP) za mRNA vakcine

4. Modularna fabrika: Kontejnerske jedinice za neprekinuto proizvodnju, omogućavajući raspoređeno proizvodnju lekova