Teknisk innovation och tillämpningsframsteg för kontinuerlig flödesteknik inom läkemedelsområdet

ⅰ. Kärnfordelar och Drivkrafter för Kontinuerlig Flödesteknik

Kontinuerlig Flödesteknik (CFT) gör det möjligt att genomföra hela kemiska reaktionen kontinuerligt med utrustning som mikrokanelreaktorer och fästa läggningar. Dess kärnfordelar ligger i processintensifiering och precist kontroll, vilket skiljer sig markant från den traditionella batchproduktionen. Yuanhuais kontinuerliga flödesmikroreaktor kan effektivt lösa användarnas problem:

Förbättrad säkerhet: Mikroreaktorer har en liten vätskehållning (vanligtvis <100 mL), vilket möjliggör säker hantering av högriskreaktioner som nitration och diazotisering.

Effektivitetsgenombråd: Massatransfer- och värmetransfertakten ökar med 10 till 100 gånger, och reaktionsiden kortas ner från timnivå till minutenivå eller till och med sekundnivå

Kvalitetskonsekvens: Push-flödeskaraktäristiken elimineras förstärknings-effekten, och avkastningsavvikelsen från laboratorium till industriell produktion är mindre än 5%.

Grön framställning: Minska solvensanvändningen med 30% till 70% och minska kolutflytten med mer än 50%.

iI. Klassificering och tillämpnings-scenarier för nyckeltekniker inom kontinuerligt flödesteknik i läkemedelsproduktion

Enligt reaktionssystemets egenskaper kan kontinuerlig flödesteknik klassas i följande typer:

Gas-vätske reaktionssystem

Tillämpningsfall: Karbonyleringsreaktioner som involverar CO/CO₂, såsom kontinuerlig syntes av paroxetinintermedier (avkastning 92%, renhet >99%)

Teknisk genombrott: Tube-in-Tube (Tube-in-tube) gas-laddningsenhet uppnår effektiv gas-vätske blandning

2. Fastvätske reaktionssystem

Tillämpningsfall: Palladium-katalysatorstyrd Suzuki kopplingsreaktion, katalysatorns livslängd förlängd till över 500 timmar (traditionell batch <50 timmar)

Innovativ design: SiliaCat-DPP-Pd fixerad reaktor, palladiumrester <30 ppb

3. Gas-vätska-fasta reaktionssystem

Tillämpningsfall: Kontinuerligt hydrogeneringsreaktionsystem, med integrerad elektrolyse av vatten för väteproduktion för att ersätta högtrycks-hydrogenflaskor

Utökad tillämpning: Syntes av deuterierade läkemedel, genom att noggrant införa deuteriumatomer genom ersättning av tungt vatten

4. Vätska-vätska reaktionssystem

Tillämpningsfall: Syntes av hydantoinföreningar genom Bucherer-Bergs-reaktion, där utbytet ökat till 95% (70% i den traditionella batchreaktionen)

Högtrycksfördjupning: Reaktionsiden kortats ner till 10 minuter vid villkoren 120℃ och 20 bar

5. Multifasintegreringssystem

Innovativ modell: SPS-FLOW-systemet som utvecklats av Wu Jies team vid National University of Singapore kombinerar kontinuerlig flödes- och fastfas-syntes för att uppnå sexstegs fullständigt automatiserad produktion av Prexasertib (med totalutbyte på 65%).

Potential för derivatisering: Genom modulär ersättning av reaktionssteg synteserades 23 tetrazolderivat (utbyte 43%-70%)

ⅲ. Kvalitetskontroll- och övervakningsram för kontinuerliga flödesfarmaceuter

De centrala kraven i ICH Q13-guiden

Partidefinition: Det möjliggör partidefinition efter tid eller materialflödeshastighet, flexibelt anpassad till marknadens behov

Processanalys teknologi (PAT): Online-övervakning av parametrar som pH, temperatur och koncentration, med realtidsåterkoppling och justering

Utrustningsverifiering: Det är nödvändigt att bevisa processstabiliteten för kontinuerlig drift under mer än 100 timmar

2. Typfall: Kontinuerlig syntes av tetrazolfarmaka

Optimeringsstrategi: Optimering av reaktionsvägen genom termodynamisk beräkning för att undertrycka bildningen av siddprodukter som formamidin (ökade utbytet från <20% till 84%)

Processsäkerhet: Den kontinuerliga användningen av TMSN3 (högtoxisk azidreagens) minskar exponeringsrisken

ⅳ. Tekniska utmaningar och innovativa lösningar

1. Kompatibilitetsproblem för reaktionssystemet

Nackdel: Konflikter mellan lösningsmedel/reaktanter i flerstegsreaktioner (som okompatibilitet mellan polära lösningsmedel och metallkatalysatorer)

Genombråd: Modulär design för fasta fasers syntes, vilket möjliggör oberoende optimering av varje steg (som kompatibilitet med LDA-känsliga reaktanter i Prexasertib-syntesen)

2. Utrustningsblockering och underhållskostnader

Innovativa material: Korrosionsresistensen hos silikarbide-mikrokanalerna i Yuanhuai-reactorn har förbättrats tiofaldigt, och dess livslängd överstiger 5 år

Online Rensning (CIP): Integrerat pulsbackspölningssystem, underhållscykeln förlängd till 30 dagar

3. Övervakning och standardisering efterlever

Motiverande åtgärder: Under FDA:s "Kvalitet från Design (QbD)"-ramverk etableras en databas över kritiska kvalitetsattribut för kontinuerlig produktion (CQAs)

Sektorsamarbete: Pfizer, Eli Lilly och andra företag lanserade gemensamt "Continuous Pharmaceutical White Paper" för att främja GMP-anpassning

ⅴ. Framtida utvecklingstrender och forskningsriktningar

1. Intelligenta integrationer: AI-drivna självoptimeringsystem för responsparametrar (som den stängda kontrollplattformen som utvecklats av MIT)

2. Grön kemiutveckling: Optisk/Elektrisk kontinuerlig strömningssystem för C-H-bindningsaktiveringsreaktioner (minskar koldioxidutsläpp med 90%)

3. Biomedicinsk fusion: Kontinuerlig inkapslings teknik för lipidnanopartiklar (LNP) för mRNA-vacciner

4. Modulär fabrik: Containerbaserade kontinuerliga produktionsenheter, vilka möjliggör distribuerad läkemedelsproduktion