นวัตกรรมทางเทคโนโลยีและการก้าวหน้าในการประยุกต์ใช้เทคโนโลยีการไหลต่อเนื่องในด้านเภสัชกรรม

ⅰ. ข้อได้เปรียบหลักและปัจจัยกระตุ้นของเทคโนโลยีการไหลต่อเนื่อง

เทคโนโลยีการไหลต่อเนื่อง (CFT) ทำให้กระบวนการเคมีทั้งหมดเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องผ่านอุปกรณ์ เช่น ไมโครแชแนลเรกเตอร์และเตียงคงที่ ข้อได้เปรียบที่สำคัญอยู่ที่การเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการและการควบคุมที่แม่นยำ ซึ่งแตกต่างอย่างมากจากกระบวนการผลิตแบบแบทช์แบบดั้งเดิม เรย์เหยียนฮั่วไมโครเรกเตอร์สำหรับการไหลต่อเนื่องสามารถแก้ไขปัญหาที่ผู้ใช้เผชิญได้อย่างมีประสิทธิภาพ:

ความปลอดภัยที่เพิ่มขึ้น: ไมโครรีแอคเตอร์มีความจุของของเหลวต่ำ (โดยทั่วไป <100 มล.) ซึ่งช่วยให้สามารถจัดการปฏิกิริยาที่มีความเสี่ยงสูง เช่น การไนเตรทและดิอาโซไทเซชันได้อย่างปลอดภัย

การก้าวหน้าด้านประสิทธิภาพ: อัตราการถ่ายโอนมวลและการถ่ายโอนความร้อนเพิ่มขึ้น 10 ถึง 100 เท่า และเวลาในการทำปฏิกิริยาก็ลดลงจากระดับชั่วโมงเป็นระดับนาทีหรือแม้กระทั่งระดับวินาที

ความสม่ำเสมอของคุณภาพ: ลักษณะของการไหลแบบดันช่วยกำจัดผลกระทบจากการขยายขนาด และความเบี่ยงเบนของผลผลิตระหว่างการทดลองในห้องปฏิบัติการจนถึงการผลิตอุตสาหกรรมน้อยกว่า 5%

การผลิตที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม: ลดการใช้ตัวทำละลายลง 30% ถึง 70% และลดการปล่อยคาร์บอนมากกว่า 50%

ⅱ. การจำแนกประเภทและการประยุกต์ใช้งานเทคโนโลยีหลักของการผลิตแบบโฟลว์ต่อเนื่องในอุตสาหกรรมเภสัชกรรม

ตามลักษณะของระบบปฏิกิริยา เทคโนโลยีโฟลว์ต่อเนื่องสามารถแบ่งออกเป็นประเภทต่อไปนี้:

ระบบปฏิกิริยาแก๊ส-ของเหลว

กรณีการใช้งาน: ปฏิกิริยาการคาร์บอนไนเลชั่นที่เกี่ยวข้องกับ CO/CO₂ เช่น การสังเคราะห์ต่อเนื่องของสารกลางพาราऑอกเซติน (ให้ผลผลิต 92% ความบริสุทธิ์ >99%)

การก้าวหน้าทางเทคโนโลยี: อุปกรณ์บรรจุก๊าซแบบ Tube-in-Tube ทำให้เกิดการผสมก๊าซ-ของเหลวอย่างมีประสิทธิภาพ

2. ระบบปฏิกิริยาระหว่างของแข็งและของเหลว

กรณีการใช้งาน: ปฏิกิริยาการเชื่อมโยงแบบ Suzuki ที่ใช้แพลเลเดียมเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ขยายอายุการใช้งานของตัวเร่งปฏิกิริยาไปมากกว่า 500 ชั่วโมง (แบบแบทช์ดั้งเดิมน้อยกว่า 50 ชั่วโมง)

การออกแบบนวัตกรรม: เครื่องปฏิกรณ์แบบเตียงไหล SiliaCat-DPP-Pd มีเศษแพลเลเดียมต่ำกว่า 30 ppb

3. ระบบปฏิกิริยาระหว่างก๊าซ-ของเหลว-ของแข็ง

กรณีการใช้งาน: ระบบปฏิกิริยาไฮโดรเจเนชั่นต่อเนื่อง โดยการผสานเทคโนโลยีการผลิตไฮโดรเจนจากน้ำด้วยไฟฟ้าเพื่อทดแทนกระบอกไฮโดรเจนแรงดันสูง

การประยุกต์ใช้งานเพิ่มเติม: การสังเคราะห์ยาที่มีอะตอมเดอเทอเรียม โดยการแทนที่น้ำหนักเบาด้วยน้ำหนักหนัก

4. ระบบปฏิกิริยาระหว่างของเหลวสองชนิด

กรณีการใช้งาน: การสังเคราะห์สารประกอบไฮแดนโทอินโดยปฏิกิริยา Bucherer-Bergs เพิ่มผลผลิตเป็น 95% (ในกระบวนการแบทช์ดั้งเดิมคือ 70%)

การเพิ่มความดันสูง: เวลาปฏิกิริยาสั้นลงเหลือ 10 นาทีภายใต้เงื่อนไขที่ 120℃ และ 20 บาร์

5. ระบบการรวมหลายเฟส

แบบจำลองใหม่: ระบบ SPS-FLOW ที่พัฒนาโดยทีมของอู่เจี๋ยจากมหาวิทยาลัยแห่งชาติสิงคโปร์รวมการไหลต่อเนื่องและการสังเคราะห์แบบของแข็งเพื่อให้สามารถผลิต Prexasertib ได้อย่างเต็มรูปแบบในหกขั้นตอน (ด้วยผลผลิตรวม 65%)

ศักยภาพในการแปรรูป: โดยการแทนที่ขั้นตอนปฏิกิริยาแบบโมดูลาร์ สารประกอบอนุพันธ์ tetrazole จำนวน 23 ชนิดถูกสังเคราะห์ (ประสิทธิภาพ 43%-70%)

ⅲ. กรอบการควบคุมคุณภาพและการกำกับดูแลสำหรับเภสัชภัณฑ์การไหลต่อเนื่อง

ข้อกำหนดหลักของแนวทาง ICH Q13

การกำหนดกลุ่ม: อนุญาตให้กำหนดกลุ่มตามเวลาหรืออัตราการไหลของวัสดุ ปรับตัวได้อย่างยืดหยุ่นตามความต้องการของตลาด

เทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT): การตรวจสอบออนไลน์ของพารามิเตอร์ เช่น pH อุณหภูมิ และความเข้มข้น พร้อมการตอบสนองและปรับแต่งแบบเรียลไทม์

การตรวจสอบอุปกรณ์: จำเป็นต้องพิสูจน์ความเสถียรของกระบวนการในการทำงานต่อเนื่องมากกว่า 100 ชั่วโมง

กรณีทั่วไป: การสังเคราะห์ยา tetrazole อย่างต่อเนื่อง

กลยุทธ์การปรับแต่ง: ปรับปรุงเส้นทางปฏิกิริยาผ่านการคำนวณเทอร์โมไดนามิกเพื่อควบคุมการเกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียง เช่น formamidine (เพิ่มผลผลิตจาก <20% เป็น 84%)

ความปลอดภัยของกระบวนการ: การใช้งาน TMSN3 อย่างต่อเนื่อง (สารออกฤทธิ์ azide ที่มีพิษสูง) ลดความเสี่ยงของการสัมผัส

ⅳ. ความท้าทายทางเทคนิคและการแก้ไขแบบนวัตกรรม

1. ปัญหาความเข้ากันได้ของระบบปฏิกิริยา

คอขวด: ความขัดแย้งของตัวทำละลาย/สารออกฤทธิ์ในปฏิกิริยาหลายขั้นตอน (เช่น ความไม่เข้ากันระหว่างตัวทำละลายโพลาร์และตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ)

การก้าวหน้า: การออกแบบแบบแยกชิ้นสำหรับการสังเคราะห์เฟสแข็ง ซึ่งช่วยให้สามารถปรับแต่งแต่ละขั้นตอนได้อย่างอิสระ (เช่น ความเข้ากันได้กับสารออกฤทธิ์ LDA-ไวในกระบวนการสังเคราะห์ Prexasertib)

2. การอุดตันของอุปกรณ์และต้นทุนการบำรุงรักษา

วัสดุนวัตกรรม: ความต้านทานการกัดกร่อนของไมโครแชนแนลคาร์ไบด์ซิลิคอนในปฏิกรณ์หยวนฮั่ยได้เพิ่มขึ้น 10 เท่า และอายุการใช้งานเกิน 5 ปี

การทำความสะอาดออนไลน์ (CIP) : ระบบการล้างย้อนกลับแบบอินทิเกรต ขยายรอบการบำรุงรักษาเป็น 30 วัน

3. การกำกับดูแลและการมาตรฐานตามหลัง

มาตรการแก้ไข: ภายใต้กรอบ "Quality from Design (QbD)" ของ FDA สร้างฐานข้อมูลคุณสมบัติคุณภาพสำคัญสำหรับการผลิตอย่างต่อเนื่อง (CQAs)

ความร่วมมือในอุตสาหกรรม: Pfizer, Eli Lilly และบริษัทอื่นๆ ร่วมกันเผยแพร่ "เอกสารขาวเภสัชกรรมต่อเนื่อง" เพื่อส่งเสริมการปรับตัวของ GMP

ⅴ. แนวโน้มการพัฒนาและทิศทางการวิจัยในอนาคต

1. การผสานรวมเชิงปัญญาประดิษฐ์: ระบบการปรับตัวเองโดยใช้ AI สำหรับพารามิเตอร์การตอบสนอง (เช่น แพลตฟอร์มควบคุมแบบลูปปิดที่พัฒนาโดย MIT)

2. การขยายตัวของเคมีสีเขียว: ระบบไหลต่อเนื่องแบบแสง/ไฟฟ้าสำหรับปฏิกิริยาการเปิดพันธะ C-H (ลดการปล่อยคาร์บอนได้ถึง 90%)

3. การผสานชีวเภสัชภัณฑ์: เทคโนโลยีการห่อหุ้มต่อเนื่องของลิพิดนาโนพาร์ติเคิล (LNP) สำหรับวัคซีน mRNA

4. โรงงานแบบโมดูลาร์: หน่วยการผลิตต่อเนื่องในรูปแบบคอนเทนเนอร์ ช่วยให้สามารถผลิตยาได้ในหลายแห่ง