Технологічна інновація та прогрес застосування технології неперервного потоку в фармацевтичній галузі

ⅰ. Основні переваги та чинники розвитку технології неперервного потоку

Технологія неперервного потоку (CFT) реалізує неперервний процес всього хімічного реакційного циклу за допомогою обладнання, такого як мікроканальні реактори та фіксовані ложа. Її основні переваги полягають у інтенсифікації процесу та точному контролі, що значно відрізняється від традиційного партійного виробництва. Неперервний микрореактор Yuanhuai може ефективно вирішувати проблеми користувачів:

Збільшення безпеки: Мікрореактори мають невелику об'ємну ємність рідини (зазвичай <100 мл), що дозволяє безпечне проведення високоризикованих реакцій, таких як нітридація та діазотація.

Перелом у ефективності: швидкість масопереносу та теплопереносу збільшується в 10–100 разів, а час реакції скорочується з рівня годин до рівня хвилин або навіть секунд.

Послідовність якості: характеристика потокового режиму виключає ефект масштабування, а відхилення видачі від лабораторного дослідження до промислового виробництва становить менше 5%.

Зелений виробничий процес: зменшення використання розчинників на 30–70% і зниження викидів вуглецю більше ніж на 50%.

iI. Класифікація та сценарії застосування ключових технологій неперервної потокової технології в фармацевтичному виробництві

За характеристиками системи реакції неперервна потокова технологія може бути класифікована на такі типи:

Газожидкісна реакційна система

Приклад застосування: карбоніляційні реакції, що містять CO/CO₂, такі як неперервне синтезування проміжних продуктів пароксетину (видача 92%, чистота >99%)

Технологічний прорив: Устрій для завантаження газу за принципом Tube-in-Tube (Tube-in-tube) досягає ефективного змішування газу та рідини

2. Система твердина-рідина

Приклад застосування: Паладій-катализована реакція Сузуکі, тривалість катализа підвищена до більше 500 годин (традина партія <50 годин)

Інноваційний дизайн: Реактор SiliaCat-DPP-Pd з фіксованим ложем, залишковий паладій <30 ppb

3. Газ-рідина-твердина система

Приклад застосування: Неперервна система гідрогенації, інтегрує технологію електролітичного виробництва воднього гіdroгену для заміни високотискових циліндрів з гідрогеном

Розширене застосування: Синтез деутерованих ліків, точне введення атомів деuterу шляхом заміни важкої води

4. Система рідина-рідина

Приклад застосування: Синтез сполук уреїдантойну за реакцією Бухерера-Берґса, видача підвищена до 95% (70% в традиційній партійній реакції)

Високотискова інтенсифікація: Час реакції скорочено до 10 хвилин при температурі 120℃ та тиску 20 bar

5. Багатофазна система інтеграції

Інноваційна модель: Система SPS-FLOW, розроблена командою Ву Цзе з Національного університету Сингапура, поєднує неперервний поток і твердофазну синтезу для досягнення шестисхідного повністю автоматизованого виробництва Прексасертібу (з загальною видачею 65%).

Потенціал дериватизації: За допомогою модульної заміни етапів реакції було синтезовано 23 деривати тетразолу (видача 43%-70%)

ⅲ. Система контролю якості та нагляду за неперервним потоком фармацевтичних продуктів

Основні вимоги дirectріву ICH Q13

Визначення партії: Воно дозволяє визначати партію за часом або швидкістю матеріального потоку, гнучко адаптувано до ринкових вимог

Технологія аналізу процесу (PAT): Онлайн-моніторинг параметрів, таких як pH, температура та концентрація, з реальним часом зворотнього зв'язку та корекції

Підтвердження обладнання: Необхідно довести стійкість процесу під час неперервної роботи більше 100 годин

2. Типовий випадок: Неперервне синтезування ліків на основі тетразолу

Стратегія оптимізації: Оптимізація реакційного шляху за допомогою термодинамічних розрахунків для підтримки утворення побічних продуктів, таких як формамідин (збільшення видачі з <20% до 84%)

Безпека процесу: Неперервне використання TMSN3 (високотоксичного азидного реагенту) зменшує ризик експозиції

ⅳ. Технічні виклики та інноваційні рішення

проблеми сумісності реакційної системи

Шлунка: Конфлікти розчинників/реагентів у багатоетапних реакціях (наприклад, несумісність між полярними розчинниками та металевими катализаторами)

Перемога: Модульний дизайн для твердофазної синтезу, що дозволяє незалежну оптимізацію кожного етапу (наприклад, сумісність з LDA-чутливими реагентами при синтезі Прексасертибу)

2. Забруднення обладнання та вартість технічного обслуговування

Інноваційні матеріали: Корозійна стійкість кремнієвих карбідних мікроканалів у реакторі Юаньхуай була покращена в 10 разів, а їхній термін служби перевищує 5 років

Онлайн очищення (CIP): Інтегрована система пульсуючого зворотнього промивання, період обслуговування продовжено до 30 днів

3. Недостатньо надзoru та стандартизації

Захищальні заходи: За рамками FDA "Якість від проектування (QbD)", створити базу даних критичних якісних атрибутів для неперервного виробництва (CQAs)

Співробітництво в галузі: Pfizer, Eli Lilly та інші підприємства спільно опублікували "Білий папер про неперервне фармацевтичне виробництво", щоб супроводжувати GMP-допасування

ⅴ. Майбутні тенденції розвитку та напрямки досліджень

1. Інтелектуальна інтеграція: Система самоналадження, запрограмована на штучному інтелекті для параметрів відповідності (наприклад, платформа закритої петлі контролю, розроблена MIT)

2. Розширення зеленої хімії: Оптичні/Електричні неперервні потокові системи для реакцій активації C-H зв'язків (Зниження викидів вуглецю на 90%)

3. Біофармацевтична інтеграція: Неперервна технологія енкапсуляції ліпідних наночастинок (LNP) для вакцин mRNA

4. Модульна фабрика: Контейнеризовані модулі неперервного виробництва, що дозволяють розподілене виробництво ліків